Journal of Biomedical Discovery and Collaboration, 2006; 1: 18-18 (más artículos en esta revista)

¿Qué nos hace humanos: la reconsideración de una vieja cuestión en la era genómica

BioMed Central
Nitzan-Bobrov Mekel (nitzan@uchicago.edu) [1], T Bruce Lahn (blahn@bsd.uchicago.edu) [1]
[1] Howard Hughes Medical Institute, Departamento de Genética Humana y la Comisión de Genética, Universidad de Chicago, Chicago, IL 60637, EE.UU.

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Resumen

En 1970, Karl Pribram tomó en el inmenso reto de hacer la pregunta, lo que nos hace humanos? Casi cuatro décadas más tarde, el hallazgo más significativo ha sido la innegable realidad de cómo increíblemente fino y sutil-la única escala características biológicas de nuestra especie debe ser. La reciente explosión en la disponibilidad de gran escala secuencia de datos, sin embargo, y el consiguiente surgimiento de la genómica comparativa, están transformando rápidamente el estudio de la evolución humana. El campo de la genómica comparativa es lo que nos permite llegar sin resolución, replanteamiento nuestras preguntas en referencia a la secuencia de ADN - el muy unidad que opera en evolución. Pero al igual que cualquier enfoque reduccionista, que tiene un precio. Genómica comparativa puede ofrecer la resolución necesaria para identificar la secuencia del ADN raras las diferencias en un vasto mar de conservación, pero en última instancia, tendremos que hacer frente al reto de averiguar cómo la secuencia del ADN divergencia se traduce en diferencias fenotípicas. Nuestro objetivo aquí es proporcionar una breve reseña de las principales conclusiones alcanzadas en el estudio de la evolución del cerebro humano desde la conferencia Pribram, se centra específicamente en el campo de la genómica comparativa. A continuación, examinar las consecuencias más amplias de estos resultados y los desafíos futuros que están en almacén.

Fondo

En su conferencia seminal en 1970, Karl Pribram ha formulado la pregunta, lo que nos hace humanos? Casi cuatro décadas de investigación ha acumulado ya, y los grandes avances técnicos han hecho, pero nuestra recién adquirida perspectiva nos ofrece poco más que la realización de la manera extremadamente fina y sutil-la única escala características biológicas de nuestra especie debe ser. Esto es nada más evidente que en los estudios del cerebro humano. Nuestra historia evolutiva ha generado un vasto repertorio de rarezas de comportamiento, que a la mayoría se destacan como totalmente único y notablemente diferentes de otras especies, y para muchos es un claro testimonio de nuestra singular posición en la naturaleza. Frente de nuestra gran falta de discernibly características biológicas únicas, sin embargo, hasta qué punto esta evolución hazaña se logró es cualquier cosa menos evidente.

Tradicionalmente, los estudios de evolución del cerebro se han centrado en la neuroanatomía comparativa. En el momento de Darwin del Origen de las Especies en 1859, la variación anatómica entre especies ha sido objeto de debate polémico desde hace varias décadas [1]. Como reflejo de la brecha filosófica de principios del siglo 19, los biólogos de la época se dividieron entre los racionalistas "taxonomía funcional y estructural basada en la morfología generalizada arquetipos. Evolución darwiniana proporcionó un marco teórico que representaron forma y función, agrupando a la herencia y la adaptación en el único paraguas de la selección natural [2]. Defendido por los estudios de Thomas Huxley, la teoría darwiniana rápidamente llegaron a dominar la interpretación de la anatomía comparativa neural, y el campo de la neurobiología evolutiva nació. Los avances en la microscopía de todo el cambio de siglo propulsadas por el campo hacia delante, proporcionando información clave en interspecies variación en la compartimentación estructural del cerebro. Dado que los avances en técnicas histológicas seguido por la mayoría del siglo XX, los estudios de anatomía comparada neuronales generados inestimable de datos sobre la variación en ambos organización celular y subcelular componentes neuronales. De este modo, el estudio de la evolución del cerebro, desde su creación, se ha arraigado en la tradición de anatomía comparada.

Anatomía comparada por su propia cuenta, sin embargo, relativamente limitado de resolución, incapaz de distinguir entre muchas neuronal o identificar los subtipos de pequeña escala variación estructural. En 1970, Pribram cuando se pide una definición biológica de los humanos únicamente cognitivo proceso de transformación en el sentido de la experiencia, las ciencias de la vida se encontraban al borde de una revolución. Con importantes avances tecnológicos en el advenimiento de la era molecular de la biología, el estudio de la evolución del cerebro ha sido la integración de las nuevas de alta resolución enfoques. Nuevos datos sobre la expresión génica, más fina que permite la clasificación de los subtipos neuronales y histogenic campos, han puesto de manifiesto detallado homologías entre las diversas subdivisiones de los vertebrados cerebro [3 - 5]. El advenimiento de mutagénesis dirigida, gen desmontable, y las tecnologías transgénicas en una amplia gama de organismos modelo ha comenzado a dilucidar la compleja interacción entre la conservación evolutiva y la aparición de nuevas funciones [6]. Tal vez lo más importante, después de un siglo de la fisión entre la biología evolutiva y la embriología, los avances en la genética del desarrollo han suscitado un renovado interés en el papel de la ontogenia en cambio filogenético. Más matizado que Haeckel's biogénicos ley de la recapitulación de la filogenia ontogenia, la nueva biología del desarrollo evolutivo opiniones desarrollo como el sustrato de cambio evolutivo [7]. De este modo, el estudio de la evolución del cerebro de hoy es muy diferente de su predecesor hace cuatro décadas. Esta transformación supone un verdadero cambio de paradigma; los conceptos mismos de la conservación y divergencia ahora redefinido en el contexto de fenotipos moleculares y los procesos de desarrollo.

Considerando que la evolución sobre el terreno de la neurobiología ha experimentado una importante transformación en los últimos decenios, el estudio de la evolución del cerebro humano se ha mantenido en gran parte sin cambios. Esta discrepancia se debe a la técnica y ética limitaciones inherentes a cualquier estudio de seres humanos. Esta observación se destacó por la enorme foco sigue puesto en los estudios del cerebro humano evolución en cuestiones de amplia escala y alometría [8]. Un reto importante, por lo tanto, es encontrar métodos alternativos para mejorar nuestra resolución de interspecies variación.

Uno de ellos es el campo de la genómica comparativa. La última década ha sido testigo de una explosión en la disponibilidad de gran escala secuencia de datos para humanos y no humanos especies. La primera publicación del genoma humano en 2001 anunciaba la tan esperada llegada de la era genómica, y con muchos otros proyectos del genoma, ya sea finalizadas o en curso, el recién emergente campo de la genómica comparativa se ha convertido rápidamente en un importante elemento básico de análisis evolutivo. Este nuevo enfoque nos brinda sin resolución, ya que el estudio molecular de divergencia, por definición, se hace en el nivel más fundamental de cambio evolutivo. Aunque todavía en sus inicios, el campo de la genómica comparativa ya ha logrado importantes avances en el sondeo la base genética de lo que nos hace humanos. Nuestros objetivos están aquí para proporcionar una breve reseña de estos hallazgos, para discutir sus implicaciones más amplias para el estudio de la evolución del cerebro humano, y en última instancia, esperamos, para demostrar la utilidad de este enfoque en la reducción de la brecha entre humanos y no humanos evolutivo neurobiología.

Genómica comparativa y las características únicas del genoma humano

La primera publicación del genoma humano en 2001 [9] marcó un punto de inflexión en el estudio de la biología humana. Fue sólo con la disponibilidad de gran escala de datos de secuencias de otras especies de vertebrados, sin embargo, que podría comenzar un enfoque comparativo, a fin de identificar aquellas características de nuestro genoma, lo que potencialmente la base de la única fenotipo humano. Los estudios en genómica comparativa, en varios niveles taxonómicos, se han logrado grandes avances en la identificación de las características importantes de nuestro linaje, compartida por el hecho de ser vertebrados, mamíferos, primates, antropoides, etc »[10 - 13]. Pero la reciente publicación del genoma de nuestro pariente más cercano de vida, el chimpancé [14], junto con datos a gran escala de diversas especies afuera, ahora nos permite por primera vez para identificar las características de nuestro genoma que son verdaderamente únicas para nuestra especie, y, como tal, los bloques de construcción de los distintos fenotipo humano.

Las comparaciones de los medios humanos y chimpancés genomas han identificado 35 millones de sustituciones de nucleótido único, aproximadamente un 1,23% divergencia de nucleótido único [14]. Después de quitar la parte de las sustituciones que muestran polimorfismo intraspecies, el ser humano-chimpancé de nucleótido único divergencia se estima en aproximadamente en un 1%. Como se había observado previamente en loci específicos [15] Sin embargo, la inserción y supresiones (indeles) son los principales contribuyentes a los humanos-chimpancé divergencia. Alrededor de 90 Mb en total, indeles elevar el general humano-chimpancé divergencia de aproximadamente 4%, siendo significativamente mayor que la mayoría de las estimaciones anteriores [16, 17]. Curiosamente, las inserciones humanos no parecen estar distribuidos al azar en todo el genoma, sino agrupados juntos en un subconjunto de los cromosomas. Si esta posición tiene algunos prejuicios funcionales importancia, o es estrictamente el resultado de su historia evolutiva, queda por ver. No obstante, en lo que respecta a la codificación de la proteína-secuencias, el ser humano-chimpancé divergencia es inferior al 1%, con respecto a la media de proteínas diferentes de sólo dos aminoácidos.

Los humanos y chimpancés genomas muestran diferencias estructurales como así, que van en escala de eventos locales a gran escala de alteraciones cromosómicas. Secuencia de inversiones entre los seres humanos y los chimpancés se estiman en más de 1500 eventos, que van en tamaño de 23 pb para tan grande como 62 Mb [18]. Cheng et al. Identificaron 296 regiones en el genoma humano que muestra el número de copias importantes aumentos en los seres humanos en comparación con los chimpancés. Estas duplicaciones segmentarias span 7,2 Mb y están ubicados preferentemente en pericentromeric regiones y en los cromosomas 5 y 15 [19]. La identificación de duplicaciones segmentarias, aunque a largo piensa que un mecanismo clave para la generación de novedades evolutivas [20], plantea un serio desafío técnico, ya que el método utilizado para generar el proyecto de secuencia de chimpancé tiene una gran dificultad para distinguir entre las secuencias muy similares [21]. Para solucionar este problema, Locke et al. Desarrollado una serie basada en la hibridación genómica comparada método, utilizando una matriz de 2460 humana cromosomas artificiales bacterianos (BAC), han demostrado la utilidad de este enfoque en la identificación de deleciones y duplicaciones que no puede resolverse por todo - escopeta secuenciación del genoma [22]. Wilson et al. Posteriormente adoptado este enfoque, utilizando un conjunto de genoma humano BAC array. Se han identificado 63 segmentos cromosómicos que muestran el aumento de número de copias en los seres humanos en relación con los chimpancés, con tamaños desde 0,65 a 1,3 Mb, y que abarca casi 200 genes [23]. Por otra parte, cDNA arrays también se han utilizado. El uso de este enfoque, Fortna et al. Identificado 1005 genes que muestran la variación en el número de copias entre hominoid linajes, y encontró que el número de copias expansiones fueron más pronunciados en los seres humanos, con 134 genes que muestran una mayor número de copias y sólo seis el número de copias que muestra disminución [24]. Por último, elementos repetitivos, tales como las líneas (larga elementos intercalados) y Sines (a corto intercalados elementos) se pueden propagar y ampliar en todo el genoma de la transcripción reversa, por lo que potencialmente importantes modificaciones a la codificación, o bien secuencias reguladoras [25]. Comparación de los elementos repetitivos entre los seres humanos y los chimpancés han demostrado que los elementos Alu, el tipo más común de Sines en los seres humanos [26], se han ampliado en el genoma humano a una frecuencia tres veces superior al de los chimpancés [14].

Genómica comparaciones con nuestro pariente más cercano que viven es un primer paso necesario para la identificación humana-las características específicas del genoma, pero la adición de especies afuera informativo es esencial para reducir estas diferencias a las que son exclusivamente humanos, en lugar de singular chimpancé. La elección de especies afuera, sin embargo, no siempre es sencillo, ya que puede tener un impacto considerable en la conclusiones. En una comparación de 7645 orthologous genes entre los seres humanos y los chimpancés, Clark et al. Utilizó el ratón como el grupo afuera especies [27]. El largo tiempo de divergencia entre los roedores y primates presenta considerable error en la ancestral inferir estados entre los humanos y chimpancés secuencias, sobre todo a la rápida evolución de los sitios. En consecuencia, a su elección de un afuera, Yu et al. Utilizó un especies de primates en cambio, encontrar que en humanos-chimpancé comparaciones, el mono Macaca un comportamiento mucho mejor que el ratón [28]. Por lo tanto, como otros primates genoma secuencias estén disponibles, nuestras manos para detectar humanos específicos de las características genómicas aumento a todas luces. Secuencias del genoma de otros grandes simios pueden resultar particularmente importante, ya que los cambios en los seres humanos, que están ausentes en otros homínidos, es probable que sean centrales a "lo que nos hace humanos".

Más allá de un catálogo de genómica características: la búsqueda de evolución adaptativa

Genómica comparativa es lo que nos permite armar un catálogo de genómica características únicas para nuestra especie. Este catálogo, sin embargo, no es una descripción de la base genética del ser humano fenotipo, ya que muchas de las características genómicas del distintivo pueden tener poca relevancia funcional para comprender la condición humana. ¿Cómo podemos identificar el subconjunto de características funcionalmente importantes? El más destacado ha sido la búsqueda de loci en el genoma que muestran evidencia de evolución adaptativa [29]. Teniendo en cuenta que una historia de la evolución adaptativa, por definición, indica que un ser humano cambio específico en el genoma funcional ha tenido consecuencias, supuestamente loci de adaptación son los candidatos más fuertes para entender la base genética del ser humano fenotipo.

Varias firmas de diferentes adaptables a la evolución del genoma se han utilizado para identificar supuestamente adaptable loci. Para la codificación de la proteína-secuencias, un poderoso enfoque ha consistido en comparar la frecuencia de aminoácidos de cambio, o nonsynonymous, sustituciones en un locus (K), a la frecuencia sinónimo de sustituciones (K s). Dado que la mayoría de nonsynonymous sustituciones tienen efectos nocivos [30] mientras que las sustituciones son sinónimo en general neutral, este último son mucho más propensos a convertirse en común o fijas en una población, y una K se espera que sea mucho menor que K s. Nonsynonymous sustituciones que confieren una ventaja adaptativa, sin embargo, puede aumentar muy rápidamente en frecuencia. Por lo tanto, un alto K a / s K ratio en un locus es una posible firma de evolución adaptativa [31]. Este enfoque ha tenido mucho éxito en la identificación de las clases específicas de genes en los seres humanos que están más fuertemente implicados en la evolución adaptativa. En un estudio de 7645 orthologous genes entre humanos y chimpancés, el análisis de un K / K ratios s encontrado que los genes objeto de adaptación a la evolución en el linaje humano están dedicados principalmente a olfaction nuclear y el transporte [27]. Más recientemente, el análisis de 13731 humano-chimpancé orthologs ampliado esta clasificación funcional de genes implicados en la percepción sensorial, la respuesta inmune, apoptosis, y la espermatogénesis [32]. Aunque los genes expresados en el cerebro tienden a ser altamente conservadas, Dorus et al. Demostró que, sin embargo, esta clase de genes que muestran una mayor K / K s ratios en los seres humanos que en otros linajes de primates, incluidos los chimpancés [33], y Yu et al. identificó un subgrupo de 47 genes, expresados en el cerebro, que muestran una fuerte firma de evolución adaptativa [28].

Si bien este enfoque puede ser muy poderosa, las altas tasas de nonsynonymous sustituciones pueden también ser resultado de una flexibilización en el selectivo limitación [34]. El rigor de un K / K s> 1 supera este problema, como relajado limitación no se elevan más allá de un K K s. La detección de energía es entonces reducido en gran medida, sin embargo, desde la evolución de adaptación a sitios específicos en un gen específico ya lo largo de linajes, puede ser inundado por los efectos de la purificación a través de la selección de genes en su conjunto y en la mayor parte de la filogenia. En consecuencia, varios se han desarrollado métodos para estimar una K / K ratios s, ya sea para las porciones individuales de los genes individuales o de linajes. Para los genes con bien definidos dominios funcionales, las estimaciones se pueden realizar por cada dominio por separado [35]. Un gen puede también ser dividido al azar en un conjunto de ventanas, para que estimaciones independientes se calculan [36]. Por otra parte, específicos de cada sitio, los métodos también se han desarrollado, estos métodos de estimación de las tasas de sustitución de cada sitio mediante máxima verosimilitud (ML) modelos de una variable K a / s K ratio [37]. Para estimar un K / K s ratios para los distintos linajes, uno de los enfoques ha sido a deducir la secuencia ancestral de parsimonia para permitir la comparación con pairwise cada linaje separado [38]. Por otra parte, rama específica de ML modelos se han desarrollado, en el que el K a / s K ratio se permite que varía en las distintas sucursales de una filogenia [39]. Todos estos métodos de aumentar nuestra potencia para detectar los lugares sujetos a evolución adaptativa, ya sea en un número limitado de sitios o evolutivo a través de distancias cortas, manteniendo el rigor de un K / K s> 1. Recientemente, ML métodos también se han desarrollado para combinar el sitio-específico y rama de modelos específicos, para ayudar a detectar los episodios de evolución adaptativa que ocurren en sitios específicos en un gen ya lo largo de los distintos linajes [40].

Un segundo enfoque para identificar las firmas de adaptación a la evolución de codificación de secuencias es comparar los ratios de nonsynonymous sinónimo de sustituciones entre y dentro de cada especie. En virtud de la neutralidad, estos dos ratios se espera que sean iguales, como interspecies divergencia y intraspecies polimorfismo son linealmente relacionado con la tasa de mutación neutral. El McDonald-Kreitman pruebas para ver un exceso de nonsynonymous sustituciones entre las especies, en relación a la que se encuentra dentro de una especie. En una comparación de interspecies divergencia a intraspecies polimorfismo entre humanos y Macaca, Fay et al. Estima una acumulación de hasta el 1 de adaptación de sustitución de cada 200 años transcurridos desde la divergencia entre los seres humanos y los monos del viejo mundo [41]. En un estudio a gran escala de más de 11000 loci en los seres humanos y los chimpancés, Bustamante et al. Identificaron 304 genes que muestran firmas de evolución adaptativa [42]. Al igual que en Nielsen et al. "S Ka / Ks estudio, sus resultados también mostraron una sobrerrepresentación de genes implicados en la respuesta inmune, la gametogénesis, la apoptosis, y la percepción de los sentidos.

Otros métodos se han desarrollado, basado exclusivamente en intraspecies polimorfismo, con reducción de la diversidad genética, de alta frecuencia derivados alelos, la diferenciación entre las poblaciones, y de alta frecuencia jóvenes haplotipos, como las firmas de adaptación a la evolución muy reciente historia de la especie [43] . Aunque más allá del alcance de este documento, cabe señalar que el polimorfismo-enfoques basados en la prestación son importantes complementos a los métodos de genómica comparada. Desarrollo de genoma de datos a escala de la variación humana, como el proyecto HapMap [44] y el más restringido de Seattle SNP base de datos [45], permitirá continuar con la aplicación de genética de la población de enfoques para el estudio de la evolución humana en una escala genómica.

Para el análisis evolutivo de las duplicaciones de genes, un número mucho menor de herramientas analíticas disponibles. Interspecies grandes diferencias en el tamaño de las familias de genes se suelen atribuir a la evolución de adaptación [46], lo que se ha basado principalmente, sin embargo, en los supuestos cualitativos en relación con la magnitud y la frecuencia de los eventos se espera la duplicación de persistir en la población a través de procesos estocásticos neutral. La dificultad de evaluar la significación de las diferencias en especies de tamaño de la familia de genes se deriva principalmente de nuestra falta de modelos comprobables nulo, lo que hace imposible declaraciones probabilístico. Recientemente, Hahn et al. Han demostrado la utilidad de la estocástico de muerte-nacimiento proceso para modelar la evolución de genes familia [47]. Este modelo se basa en continuos a tiempo los procesos de Markov, donde los estados representan el tamaño actual de una población (número de copias de genes) y el estado transiciones se definen de natalidad y mortalidad (la frecuencia de duplicación de genes de supresión y eventos). Por lo tanto, las hipótesis específicas pueden ser probados en contra de un modelo nulo al azar genes de nacimiento y la muerte. Procesos como la selección natural se prevé que violan la nula nacimiento-muerte modelo, provocando la extrema expansiones o contracciones en el tamaño de la familia de genes. Este enfoque, aunque potencialmente muy poderoso que sea, requiere de toda la secuencia del genoma de varias especies estrechamente emparentadas, para comprobar si un gen familia es uniformemente difusa a través de una filogenia. En consecuencia, Hahn et al. Utilizarse cinco estrechamente relacionados con las especies de levadura para demostrar la utilidad de este enfoque, pero su aplicación a la evolución humana espera la disponibilidad de nuevos primates todo el genoma secuencias.

Durante la última década hemos llegado a apreciar la importancia potencial funcional de muchos noncoding secuencias. Análisis evolutivo, sin embargo, se ve complicada por la dificultad de identificar funcionalmente activa noncoding elementos. Debido al corto tiempo de divergencia entre los seres humanos y los chimpancés, a largo plazo de conservación no es un buen indicador de limitación funcional. Existen varios métodos recientemente han demostrado una gran promesa en el campo se desplazan hacia adelante. Heissig et al. Comparó la actividad transcripcional de doce promotores entre los seres humanos y los chimpancés. El uso de un promotor de ensayo en cultivo celular, siete de los doce promotores se encontraron a diferir considerablemente entre las dos especies, lo que demuestra la importancia potencial de las secuencias de promotor en la evolución humana [48]. Búsqueda de conservación alejadas entre mamíferos y amniotes para identificar posibles elementos funcionales noncoding, Bush y el Lahn descubrió que muchos elementos reguladores putativo registró un fuerte limitación selectiva entre los seres humanos y los chimpancés [49]. Utilizando un enfoque similar, Pollard et al. Identificado regiones del genoma humano que muestra el linaje específicos de aceleración. De ellos, el más espectacular aceleración se encontró en una novela de ARN gen que se expresa específicamente en Cajal-Retzius neuronas del neocórtex en desarrollo humano, durante la especificación de neuronas corticales y la migración [50]. Donaldson y Göttgens utilizado el consenso de las secuencias de factor de transcripción sitios de unión para identificar putativo elementos reguladores que se conservan entre el ratón y el chimpancé, pero diferentes en los seres humanos [51]. Sus resultados mostraron que una proporción significativa de recursos humanos-chimpancé secuencia diferencias más notables residen en estos supuestos elementos reguladores, lo que sugiere que los cambios en la regulación transcripcional ha desempeñado un papel importante en la configuración del fenotipo humano.

A partir de fenotipo a genotipo

El uso de la genómica comparativa para responder a lo que nos hace humanos es intrínsecamente un enfoque reduccionista. Al romper el organismo en una colección de secuencias de nucleótidos, es más fácil preguntar qué tiene que ver con nuestra propia secuencia que nos hace únicos como especie. Este enfoque es atractivo, ya que la evolución en primer lugar los actos a nivel de secuencia de ADN. Pero el régimen selectivo se impone a todo el organismo (o incluso más ampliamente a los grupos familiares o poblaciones), por lo que el enfoque reduccionista es un buen punto de partida, pero lo que realmente queremos entender es cómo se relaciona con la construcción del fenotipo humano. Varios métodos han sido utilizados para tratar de cerrar la brecha entre genotipo y fenotipo, pero como vamos a discutir al final, este desafío sigue siendo el mayor obstáculo a superar.

El uso de las enfermedades humanas de datos en relación con la genómica comparativa ha sido un enfoque útil a dar el primer paso hacia la comprensión de las posibles consecuencias fenotípicas de un cambio evolutivo. El factor de transcripción FOXP2 ha sido implicado en el proceso cognitivo subyacente del habla y del lenguaje [52]. Análisis evolutivo de FOXP2 identificado dos humanos específicos de cambios de aminoácidos, y demostraron que este gen ha sido sometido a una fuerte evolución adaptativa en los seres humanos desde la divergencia entre los seres humanos y los chimpancés [53]. Esto ha llevado a la hipótesis de que la evolución de FOXP2 puede haber contribuido a la aparición del lenguaje humano. Microcephalin y ASPM son dos de seis loci asociados con autosómica recesiva primaria microcefalia, un defecto de desarrollo en que la arquitectura global del cerebro se conserva, pero su volumen se reduce tres veces el tamaño de los primeros homínidos cerebro [54]. Ambos contienen varios genes humanos específicos de cambios de aminoácidos, y una serie de estudios han identificado fuertes firmas de adaptación a la evolución a lo largo de estos loci el linaje humano [55 - 58]. Dado el atávico fenotipo de microcefalia primaria, se ha sugerido que estos genes pueden haber desempeñado un papel en encephalization humanos.

Un enfoque alternativo se ha de buscar un gen en función del modelo basado en sistemas. Al igual que en Microcephalin y ASPM, la función del neuropéptido PACAP cortical en la regulación de la proliferación de progenitores neurales, y la identificación de un tipo evolutivo acelerado en los seres humanos, ha sugerido un papel en encephalization humanos [59]. A diferencia de la primaria microcefalia genes, sin embargo, el estudio evolutivo del PACAP fue impulsado por los datos de experimentos en cultivos celulares [60] y embriones de rata [61], en lugar de las enfermedades humanas. Para la miosina de cadena pesada gen MYH16, análisis mutacional en el ratón [62], y su patrón de expresión en los músculos de la masticación de la Macaca mono [63], impulsó una investigación sobre el posible papel de este gen en la evolución de la conciencia humana craneal muscular fibras. Análisis comparativo de secuencias de MYH16 reveló un ser humano específico de la pérdida de función de la mutación, que se remonta alrededor de 2,4 millones de años. Esto ha sugerido un posible mecanismo para la masticación gracilization del género Homo durante el Pleistoceno [63].

Por último, con el fin de analizar la importancia funcional de los cambios evolutivos en elementos reguladores, los perfiles de expresión génica se han estudiado ampliamente. La mayoría de los estudios hasta la fecha han utilizado el análisis de microarrays, y la principal atención se ha centrado en la expresión génica en el cerebro [64 - 66]. Estos estudios generalmente han llegado a dos conclusiones importantes: En primer lugar, la expresión de genes en el cerebro, ha sido upregulated durante la evolución humana, y en segundo lugar, son relativamente pocos los genes expresados en el cerebro muestran importantes divergencias entre humanos y chimpancés, en comparación con los genes expresados en otros tejidos . Una posible complicación en estos estudios, sin embargo, es falsa la variación que está asociada con los análisis de muestras de tejidos a partir de un número relativamente pequeño de personas. Las variaciones en la expresión de genes entre individuos dentro de una especie, así como entre los distintos tipos de células dentro de una muestra de tejido, son potencialmente problemática. En consecuencia, Karaman et al. Tomó un enfoque alternativo, la comparación de patrones de expresión génica entre los seres humanos y grandes simios de África en fibroblastos de líneas celulares, en lugar de muestras de tejidos. Al igual que en otros estudios, sus resultados también revelaron cada especie, los perfiles de expresión génica. Algunas de las categorías funcionales excesivamente incluyen genes implicados en la matriz extracelular, las vías metabólicas de transducción de señales, el estrés respuesta, sobrecrecimiento heredado, y trastornos neurológicos [67]. Por otra parte, Popesco et al. Utilizarse el Western Blot e inmunofluorescencia para estudiar los perfiles de expresión génica en tejidos humanos, a raíz de un genoma en todo el estudio de las duplicaciones de genes, en la que se dieron cuenta de que la más sorprendente humanos específicos de amplificación ha sido en DUF1220 proteína dominios [68 ]. Estos dominios, se mostró a ser altamente expresado en las regiones del cerebro asociadas con la función cognitiva superior, y tener una neurona de patrón de expresión específica en el cerebro.

Perspectivas futuras

Impulsada por la tecnología y los avances teóricos de la era molecular, el uso de genómica comparativa en el estudio del cerebro humano evolución marca un verdadero cambio de paradigma. Este enfoque reduccionista es lo que nos permite llegar sin resolución, replanteamiento nuestra pregunta en referencia a la propia evolución unidad que opera en sí mismo. Una limitación importante del enfoque tradicional, centrada principalmente en la anatomía comparativa neuronales, ha sido que importantes cambios evolutivos son a menudo difíciles de detectar en el nivel fenotípico, dada la inmensa complejidad de los sistemas en todo el fenotipo. De este modo, las sutiles, detallados de las diferencias anatómicas entre los humanos y chimpancés cerebros, que, sin duda, desmienten nuestras diferencias importantes de comportamiento, son casi totalmente oscurecida por la inmensa similitud entre ellos. Genómica comparativa elude este problema, hay que afrontar la novedad evolutiva propia antes de que se une a la masiva red de fenotipos interdependientes, cada uno ya no separarse del resto.

Pero este enfoque no es sin un precio. Genómica comparativa puede ofrecer la resolución necesaria para la identificación de secuencia de ADN, las diferencias entre los seres humanos y otras especies, pero al igual que cualquier enfoque reduccionista, en última instancia, tendremos que ver cómo todas las piezas individuales entre sí. En otras palabras, ¿cómo podemos conectar con nuestras conclusiones concretas fenotipos pertinentes a la condición humana? Los esfuerzos actuales han prestado la mayoría de la gran cantidad de información procedente de estudios genéticos de las enfermedades humanas, el análisis mutacional de los organismos modelo, y los perfiles de expresión génica. Estos enfoques, aunque un punto de partida esencial, no puede ser nunca completamente informativo. Basándose en inferencia indirecta, en lugar de validación experimental, que todavía no la dirección funcional de las consecuencias específicas de los cambios evolutivos.

Un verdadero "fondo hacia arriba" será necesario que nos tomamos nuestros hallazgos de la genómica comparativa de vuelta al laboratorio. Ensayos in vitro y, en última instancia la introducción de transgenes humanos en organismos modelo adecuado, será esencial para que podamos comenzar la conexión evolutiva genotípica modificaciones a sus consiguientes consecuencias fenotípicas. Esta necesidad plantea un reto importante para un campo como la genómica comparativa, que sí se define a sí misma por su alta capacidad de rendimiento. Genómica comparativa está en su infancia, y ya que nos enfrentamos cada vez más estrecho cuello de botella, con continua afluencia de los datos de un extremo y de un solo gen enfoques sobre el otro. El próximo gran reto, por lo tanto, será el desarrollo de alta a lo largo de los métodos de análisis funcional de datos genómicos comparativos. Sólo entonces seremos capaces de comenzar a ensamblar una imagen de cómo la variada multitud de humanos de todas las características encajan en un sistema unificado. Esto es claramente una tarea de enormes proporciones. Pero si, al igual que Karl Pribram, nos atrevemos a pedir a la edad de edad, cuestión que ha preocupado a la imaginación humana por milenios, entonces vendrá como ninguna sorpresa que la respuesta no es fácil de encontrar.