PLoS ONE, 2006; 1(1): (más artículos en esta revista)

Heterocigotos ventaja de fecundidad

Biblioteca Pública de la Ciencia
Neil J. Gemmell [1], Jon Pizarra [2]
[1] Escuela de Ciencias Biológicas, Universidad de Canterbury, Christchurch, Nueva Zelandia
[2] Departamento de Animales y Plantas de Ciencias, Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido
Resumen

Heterocigotos ventaja, o overdominance, sigue siendo un popular y persuasiva explicación para el mantenimiento de la variación genética en las poblaciones naturales de cara a la selección. Sin embargo, a pesar de ser propuesto por primera vez hace más de 80 años atrás, todavía hay algunos ejemplos que se ajustan a los criterios de heterocigotos ventaja, todos los cuales están asociados con la resistencia a las enfermedades y se mantienen sólo en la presencia de la enfermedad o de otro tipo de genes-por el medio ambiente. Aquí mostramos cinco nuevos ejemplos de heterocigotos ventaja, en torno a polimorfismos en el BMP15 y GDF9 genes que afectan la fecundidad femenina en ovejas domesticados y no son dependientes de la enfermedad para su mantenimiento. Cinco mutaciones en estos miembros de la transformación del factor de crecimiento β (TGF β) superfamilia dar fenotipos con los diferenciales de aptitud característica de ventaja heterocigótica. En cada caso, una copia del alelo mutante aumenta tasa de ovulación y, en última instancia del tamaño de la camada por oveja ovejas, en relación con el wildtype. Sin embargo, homocigotos ovejas heredar alelos mutantes de ambos progenitores tienen problemas de ovocitos desarrollo y la maduración, lo que se traduce en pequeños subdesarrollados ovarios y la infertilidad. Usando los datos recopilados durante muchos años en las tasas de ovulación, del tamaño de la camada, y los tipos de ovejas, hemos calculado la solución de equilibrio para cada uno de estos polimorfismos estándar utilizando la teoría genética de la población. El equilibrio previsto frecuencias obtenidas para estos alelos mutantes van desde 0,11 a 0,23, que se encuentran entre las más altas todavía para un polimorfismo mantenida por heterocigotos ventaja. Estos se encuentran entre las más frecuentes y obligar a ejemplos de heterocigotos ventaja aún descritas y los primeros ejemplos documentados de heterocigotos ventaja de que no son dependientes de una enfermedad interacción para su mantenimiento.

Introducción

Heterocigotos ventaja, o overdominance, sigue siendo un popular y persuasiva explicación para el mantenimiento de la variación genética en las poblaciones naturales de cara a la selección [1], [2]. Sin embargo, a pesar de ser propuesto por primera vez más de 80 años [3] [4], sigue habiendo sólo un pequeño número de ejemplos que se ajustan a los criterios de heterocigotos ventaja, todos los cuales están asociados con la resistencia a las enfermedades y mantenerse únicamente en la presencia de la enfermedad o de otro tipo de genes-por el medio ambiente (véase el texto de apoyo y el cuadro S1]. Además, es difícil que siga heterocigotos ventaja retratan como un importante concepto general en la biología evolutiva, cuando un solo ejemplo se usa repetidamente en toda la literatura. En este sentido, un simple informe, sino obligar a nuevo ejemplo de heterocigotos ventaja, en torno a polimorfismos en genes asociados con la fertilidad en el ganado ovino.

Varios genes han sido identificados recientemente que afectan la fecundidad en las mujeres domesticadas ovejas [5] - [7]. En concreto, las mutaciones en el BMP15 [6] y GDF9 [7] genes han demostrado aumentar la tasa de ovulación y, en definitiva, del tamaño de la camada en múltiples razas ovinas (Tabla 1 ). La fecundidad BMP15 alelos muestran una ligada al X overdominance patrón de herencia con la infertilidad en las mujeres homocigotos, mientras que la fecundidad GDF9 alelos tienen una herencia autosómica overdominance patrón con la infertilidad en las mujeres homocigotos [5] - [7]. Sorprendentemente, BMP15 y GDF9 nunca han sido expresamente contemplados como característica de heterocigotos ventaja y el genotipo fitnesses nunca han sido estimados en estos genes.

Cuatro mutaciones (Inverdale, Hanna, Belclare y Galway) en el X-gen vinculado BMP15 (Cuadro 1 ) Han sido descritas [5] que dan lugar a fenotipos con los diferenciales de aptitud característica de ventaja heterocigótica (Figura 1]. Una copia de la Inverdale (FecX I), Hanna (FecX H), Belclare (FECX B) o Galway (FECX G) alelo aumenta tasa de ovulación y, en definitiva, del tamaño de la camada de alrededor de 0,6 corderos por oveja ovejas en comparación con el wildtype [5] -- [7]. Sin embargo, homocigotos ovejas heredar alelos mutantes de ambos padres tienen los pequeños y subdesarrollados como los ovarios son infértiles [6] - [8].

Mecánica, la base genética de esta ventaja heterocigotos es bien entendido. BMP15 El gen codifica la proteína morfogénica ósea 15 (también conocida como factor de diferenciación de crecimiento 9B, GDF9B), que es un miembro de la transformación del factor de crecimiento β (TGF β) superfamilia [6]. BMP15 actúa a través de una cascada de otras proteínas (la vía Smad ) Que son responsables de una enorme diversidad de comportamientos celulares, incluidos los ovocitos de desarrollo y maduración [6], [8], [9]. Sin BMP15, ovocitos continuará creciendo en ausencia de proliferación de células de la granulosa hasta que no están en condiciones de ser apoyados por el residual las células de la granulosa, que degeneren en cuyo caso [6]. Curiosamente, a pesar de la falta de BMP15 bloques crecimiento folicular en homocigosis, la inactivación de un solo ejemplar de BMP15 aumenta tasa de ovulación [6], [8], que confiere una ventaja a la fecundidad la heterocigotos (Tabla 1 , Figura 1].

Un patrón similar de heterocigotos ventaja se observa en otro estrechamente relacionado miembro de la superfamilia theTGF β GDF9 [10]. Al igual que BMP15, la autosómica GDF9 tiene un papel esencial en el control del crecimiento folicular a través de su influencia en la función de células de la granulosa [7], [10]. La ausencia de GDF9 también bloquea el crecimiento folicular en homocigosis, lo que resulta en la esterilidad, mientras que la inactivación de un solo ejemplar de GDF9 vez más aumenta la tasa de ovulación [7], que confiere una ventaja a la fecundidad la heterocigotos (Tabla 1 ).

A pesar de ser muy convincente ejemplos de heterocigotos ventaja, overdominant la naturaleza de estos polimorfismos de fecundidad no es ampliamente reconocida. Uno de los obstáculos a estas convirtiendo en una más ampliamente conocido ejemplo de heterocigotos ventaja es la ausencia de datos sobre la solución de equilibrio para cada uno de estos polimorfismos y el conocimiento de sus frecuencias en una situación natural (véase el texto de apoyo). Sin embargo, el uso estándar de la teoría genética de la población [11], la solución de equilibrio puede ser fácilmente calculada a partir de los datos recopilados durante muchos años en las tasas de ovulación, del tamaño de la camada y las tasas de ovejas [5] - [7]. En este sentido, el informe predijo fitness y solución de equilibrio para cada uno de estos polimorfismos y la fecundidad ponen de manifiesto que estos se espera que estén entre los más frecuentes y obligar a ejemplos de heterocigotos ventaja aún se describe.

Resultados y Discusión

La solución de equilibrio para cada polimorfismo fecundidad se calculó a partir de datos recogidos en las tasas de ovulación, del tamaño de la camada, los tipos de ovejas y como se describe a continuación. Por el Inverdale mutación (FecX I) la estimación relativa idoneidad de las ovejas (w), sobre la base de corderos vivos en un día de edad, de los homocigotos wildtype (+ +), heterocigotos (+ / -) y mutante homocigoto (- / -- ) Son 0,87, 1 y 0, respectivamente, dando lugar a un equilibrio de frecuencias prevista para el alelo FecX I (q) de 0,11 (cuadro 1a]. Otras mutaciones en BMP15 y GDF9 muestran similar relativa fitnesses y equilibrio para las frecuencias más limitado del tamaño de la camada de datos (Tabla 1b], que están colectivamente entre las mayores aún descrito por un polimorfismo mantenida por heterocigotos ventaja. Por comparación, la frecuencia de equilibrio recesivo el alelo de células falciformes (Hb S) rara vez supera los 0,15 [12].

Heterocigotos ventaja como un concepto que tiene considerable influencia en la biología evolutiva, pero sólo un puñado de ejemplos han resistido un análisis exhaustivo (revisado en la Tabla S1]. De los 21 ejemplos informó de que invocar heterocigotos ventaja como una explicación para el mantenimiento de polimorfismo, pruebas concluyentes para heterocigotos ventaja es que carecen en casi todos los casos (Tabla S1]. La siguiente información es necesaria para demostrar de manera inequívoca heterocigotos ventaja: (i) y el gen mutante alelos en virtud de la selección deberá ser conocida, (ii) la idoneidad de cada genotipo debe ser conocido (con heterocigotos exhibiendo la mayor aptitud relativa), (iii) el mecanismo de selección debe entenderse es decir, tenemos que conocer por qué son heterocigotos instalador de homocigosis.

Con anterioridad al descubrimiento de la oveja fecundidad genes descritos aquí, tal vez sólo el ejemplo clásico de heterocigotos ventaja, la anemia de células falciformes, se reunió estos requisitos. En África y Asia las poblaciones humanas donde el paludismo es frecuente, las muertes en homocigosis el rasgo de células falciformes (Hb SS) se compensan con la ventaja en la supervivencia de heterocigotos que lleven una copia del alelo de células falciformes (Hb S +) con respecto a la homocigosis wildtype (Hb + +), Cuando es expuesto a la malaria [1], [12]. Anemia de células falciformes es un excelente ejemplo de heterocigotos ventaja, pero tiene dos defectos principales. En primer lugar, la ventaja de heterocigotos es condicional, sólo que operan donde el paludismo es frecuente [1]. En segundo lugar, los heterocigotos ventaja, porque surge de la super-posición de dos frente a las presiones de selección direccional (la malaria y la anemia falciforme), por lo que no es realmente un verdadero caso de los heterocigotos ventajas derivadas de los heterocigotos haber superior aptitud para un rasgo específico.

Hay muchos otros ejemplos putativo de heterocigotos ventaja que evocan contemporánea y / o histórico de resistencia a las enfermedades infecciosas para explicar la relativamente alta frecuencia de otros alelos deletéreos. Los ejemplos incluyen la fibrosis quística que causan alelos en el gen CFTR, la enfermedad de Gaucher que causan alelo en GBA, que causan la sordera alelos en GJB2 y polimorfismo en el locus mayor de histocompatibilidad MHC (Tabla S1]. Sin embargo, en la mayoría de estos casos el genotipo fitnesses sigan sin estar claros, y muy a menudo la enfermedad infecciosa de conducción de selección es desconocido. Esta información que falta le hace difícil distinguir entre heterocigotos ventaja y explicaciones alternativas, incluyendo otras formas de equilibrar la selección, como la negativa de frecuencias o la dependencia espacial y temporalmente variable selección direccional [13].

La fertilidad polimorfismos documentado en BMP15 y GDF9 representan uno de los mejores ejemplos de heterocigotos ventaja aún se describe, con la base genética, las diferencias de aptitud y el mecanismo de selección bien entendido [5] - [7]. Fundamentalmente, en marcado contraste con la anemia de células falciformes, ningún factor externo, como la enfermedad [2], tiene que ser invocada para entender la aptitud diferencias entre los genotipos de estos polimorfismos.

Por supuesto, hay cuestiones de fondo aún pendientes para estos polimorfismos. Entre las más importantes de estas cuestiones es la frecuencia del polimorfismo en el medio silvestre. En nuestro equilibrio teórico expectativa, sobre la base de datos de ovejas domesticadas, es que la fecundidad alelos como FecX I se llevará a cabo con una frecuencia de 0,11-0,23 (Tabla 1 ). La evidente ampliación de este trabajo es, entonces, a la pantalla las poblaciones silvestres de las especies ovina para estas mutaciones para determinar si están presentes y si las frecuencias de la altura de las expectativas. Hasta la fecha dicha investigación no se ha hecho mucho. Un estudio de una pequeña población de ovejas Soay el mando a distancia en las Islas de St Kilda no encontró pruebas de ninguna de la fertilidad BMP15 polimorfismos descritos en la Tabla 1 (Gratten. Pers.). Sin embargo, puesto que se trata de una población aislada, a intervalos regulares, se bloquea la población [14], la ausencia de polimorfismo en BMP15 en esta población no podrá ser excesivamente sorprendente y más estudios en otras poblaciones silvestres ovejas están garantizados.

Heterocigotos ventaja que comúnmente se supone que el lento ritmo de pérdida de la diversidad genética por deriva genética. Sin embargo, Robertson [15] se describen escenarios en los que puede acelerar la pérdida de la diversidad de deriva, y siempre soluciones en relación a la tasa de heterocigotos ventaja que acelera o retarda la pérdida de la diversidad de poblaciones de tamaño finito. La extrapolación de la Tabla 1 de Robertson [15], y suponiendo que s 1 = 0,125, s 2 = 0,5, porque la selección es sólo en un sexo, y q = 0,20, entonces heterocigotos ventaja a los lugares descritos aquí se retrasan los efectos de deriva genética 100 veces en una población con tamaño efectivo de la población (N e) 176 (retardo de la pérdida sería mayor en poblaciones más grandes). En otras palabras, el polimorfismo es probable que se mantenga en moderado o poblaciones de gran tamaño.

Puede muy bien reflejado que la fertilidad de los polimorfismos descritos aquí son sólo relativamente común en las ovejas domesticadas como consecuencia de la cría selectiva y que en realidad no conferir una ventaja apreciable aptitud para heterocigotos en la naturaleza, tal vez debido a la existencia de otros genes en virtud del más fuerte selección que se encuentran en vinculación o epistatic tener efectos sobre la fertilidad estos polimorfismos. Un ejemplo destacado de una mutación mantiene en alta frecuencia de selección humana mediada por la heterocigotos es la mutación halotano en cerdos [16]. El halotano mutación se produce como resultado de una mutación missense en una liberación de calcio de genes, el gen del receptor de ryanodina (RYR1), expresada en el músculo. Heterocigotos portadores presentan un mayor contenido de magro homocigotos de tipo salvaje personas, mientras que el mutante homocigosis son altamente susceptibles a hipertermia maligna [16]. La selección para las magras en cerdos domesticados overdominant creado una situación de mantenimiento de la mutación a alta frecuencia hasta que un diagnóstico basado en ADN se dispuso que permitió que el blanco sacrificio de las personas que llevan la mutación halotano [16].

Sigue siendo posible que la fertilidad polimorfismos en BMP15 y GDF9 También se mantienen a través de cría selectiva, pero estas mutaciones difieren significativamente de la halotano mutación en los heterocigotos que tienen claramente una ventaja natural en términos de fecundidad en los de tipo salvaje, con poca disminución en demostrable otros parámetros de aptitud para los heterocigotos informado hasta la fecha [5] - [7], [17]. Sin embargo, una posibilidad evidente es que hay un equilibrio entre el parto muchos corderos y su supervivencia hasta el destete, sobre todo cuando las condiciones ambientales son desfavorables. Para explorar más a fondo hemos examinado los datos sobre la media de frecuencia única y de partos múltiples para los transportistas de la mutación Inverdale (FecX I) y para wildtype ovejas Romney [18]. Hemos estimado entonces la aptitud relativa de cada genotipo utilizando los datos, por término medio, las tasas de supervivencia hasta el destete, los corderos de nacimiento para cada categoría, a través de las condiciones ambientales que van desde la agricultura intensiva a duras colina país (Cuadro 2 ) [18]. Debido a la ausencia de datos sobre la frecuencia de los diferentes tamaños de basura bajo diferentes condiciones ambientales, hemos hecho el conservador supuesto de que este no se ve afectada por las condiciones ambientales.

Se encontró que la supervivencia de cordero hasta el destete no disminuir con el aumento de tamaño de la camada [17], [18], pero que la ventaja de heterocigotos parece ser el caso en una amplia variedad de condiciones ambientales (Tabla 2 ), Incluso con nuestros más bien simplista suposición de que la frecuencia de nacimientos de categoría no se ve afectado por el medio ambiente. En virtud de la agricultura intensiva el coeficiente de selección (s) a favor de los heterocigotos es 0,068, mientras que en las duras condiciones wildtype se ve favorecido ligeramente con s de 0.008 (Tabla 2 ). Estos cálculos sugieren que los heterocigotos para la fecundidad ventaja conferida por BMP15 tiene cierta dependencia de las condiciones ambientales. Bajo condiciones benignas (por ejemplo, la agricultura intensiva, fácil y difícil colina país), los heterocigotos ventaja sería promovido y equilibrio podría ser alcanzado, pero en condiciones difíciles (por ejemplo, dura colina país), cordero supervivencia de nacimientos múltiples gotas [18] y la ventaja a heterocigotos es aparentemente perdido (cuadro 2 ).

Recalcular la solución de equilibrio para el alelo mutante en cada uno de estos escenarios de medio ambiente se traduce en una previsión de equilibrio de frecuencias, q, de no más de 0,064 predicho para la agricultura intensiva, la más benigna situación (Cuadro 2 ). Este es un resultado importante porque sobre la base de los cálculos de Robertson [15] un valor de q por debajo de 0,2 por lo general resultado en ventaja heterocigótica realmente la aceleración de los efectos de deriva a menos N e es muy grande, lo que da un equilibrio estable cada vez más improbable como q se vuelve más pequeños .

En general nuestros cálculos sugieren que un equilibrio estable de estos alelos fecundidad que sólo se espera en las poblaciones de gran tamaño (Ne> 400) [15] en virtud del favorable o predominantemente favorables condiciones ambientales. Sin embargo, sigue siendo posible que los heterocigotos ventaja podría mantenerse en las poblaciones naturales, incluso en condiciones difíciles si las mujeres modificar el número de corderos que producen en respuesta a las condiciones ambientales, que una serie de estudios sugieren que [19] - [21]. Este es un factor que no hemos sido capaces de incorporar en nuestros cálculos debido a una ausencia de la condición específica de las tasas individuales, dobles y otros nacimientos múltiples. Sin embargo, si heterocigotos portadores y wildtype ovejas respondió de la misma manera a los entornos más severas, produciendo un menor número de nacimientos múltiples, tal vez reflejado que los heterocigotos pueden tener aptitud superior en todas las condiciones ambientales.

La posibilidad es que los alelos que confieren el carácter de esta ventaja heterocigótica podrán mantenerse en las poblaciones silvestres y una mayor investigación se justifica. Las investigaciones de los patrones de diversidad genómica adyacente a cada uno de estos loci se proporciona una visión de cualquier patrón evidente de selección en torno a estos genes. Además, ese estudio podría permitir la estimación de la edad de estos polimorfismos, que nos sería predecir de edad, si es que son mantenidos por los overdominance en el medio silvestre. Aunque todavía hay mucho que se determinará sobre el mantenimiento de estos nuevos ejemplos de heterocigotos ventaja en la naturaleza, overdominant el efecto de estas mutaciones en virtud de domesticación es incontrovertible, y proporciona un complemento útil para el eterno ejemplo de heterocigotos ventaja basada en la de células falciformes [1].

Materiales y Métodos

La relativa fitnesses genotipo en las mujeres (w) y la frecuencia de equilibrio (q) del alelo mutante se calcularon para cada uno de los BMP15 y GDF9 polimorfismos encontrados en cada raza de oveja (Tabla 1 ). Para estos cálculos, suponemos que del tamaño de la camada (LS), es una medida exacta de la aptitud reproductiva de las mujeres. Para calcular el tamaño de la camada (LS), hemos utilizado los informes de la tasa de ovulación (Oregón) [6], [7], la medida estándar de la fecundidad en este sistema, que nos convertirá aplicando la ecuación de segundo grado: [22]

Posteriormente, cuando se dispone de datos, hemos ajustado por mortalidad neonatal, para dar una estimación de los corderos vivos en un día de edad por oveja ovejas (Luisiana), que incorpora barrenness, del tamaño de la camada y la supervivencia de cordero en una sola medida [ 17].

BMP15 (GDF9B) está ligada al X, por lo tanto, los hombres tienen una sola copia del gen y no hay pruebas de aptitud de una diferencia entre alelos en los hombres [5]. Por lo tanto, suponiendo que el tipo salvaje las hembras tienen la aptitud relativa 1-s, heterocigotos mujeres tienen aptitud relativa 1, mutante y la mujer tienen homocigosis relativa fitness 1-t, de sexo masculino y que los transportistas tienen la aptitud para la igualdad de sexo masculino los tipos silvestres, el equilibrio de la frecuencia de mutantes alelo está dada por q = s / (s + h) [11]. Tenga en cuenta que desde FecX B y G FecX tanto segregar a las ovejas Belclare un equilibrio estable no se puede conseguir cuando ambos mutantes están presentes [6], [7]. Por lo tanto, por simplicidad, informó el equilibrio frecuencia se basa en el supuesto de que sólo los coordinadores de mutantes y el tipo salvaje segregar.

GDF9 mapas a las ovejas el cromosoma 5 y no hay pruebas de aptitud de una diferencia entre los genotipos en los hombres [5]. Una vez más, asumimos que los tres genotipos tienen aptitud 1-s, 1 y 1-t en mujeres que en el caso anterior, pero en este caso los tres genotipos de sexo masculino han relativa aptitud 1, reducir a la mitad el coeficiente de selección en contra de los dos genotipos homocigotos. El equilibrio de frecuencias de los alelos mutantes viene dada por q = 0.5s (0.5s +0,5 t) = s / (s + h) [11].

Apoyo a la Información

Damos las gracias a Roger Butlin, Brian Charlesworth, Brent Emerson, Greg Hurst, Laurence Hurst, y Hamish Spencer para útiles comentarios y / o debate sobre un proyecto anterior de este manuscrito. También damos las gracias a Bill Sherwin y un revisor anónimo de crítico constructivo de este manuscrito antes de su publicación. Reconocemos la asistencia de expertos de Matt Walters en el desarrollo de la figura 1.