Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007; 2: 1-1 (más artículos en esta revista)

Pancreatitis crónica hereditaria

BioMed Central
Jonas Rosendahl (jonas.rosendahl @ medizin.uni-leipzig.de) [1], Hans Bödeker (hans.boedeker @ medizin.uni-leipzig.de) [1], Joachim Mössner (joachim.mössner @ medizin.uni-LEIPZIG . de) [1], Niels Teich (niels.teich @ medizin.uni-leipzig.de) [1]
[1] Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Leipzig, Alemania

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Resumen

Pancreatitis crónica hereditaria (HCP) es una forma muy rara de aparición temprana pancreatitis crónica. Con la excepción de la corta edad en el momento del diagnóstico y una lenta progresión, el curso clínico, características morfológicas y resultados de laboratorio de HCP no difieren de los de pacientes con pancreatitis crónica alcohólica. Además, los criterios diagnósticos y el tratamiento de PCH que se asemejan de pancreatitis crónica de otras causas. La presentación clínica es muy variable e incluye dolor abdominal crónico, el deterioro de las enfermedades endocrinas y la función pancreática exocrina, náuseas y vómitos, maldigestion, diabetes, pseudocysts, vía biliar y la obstrucción duodenal, y rara vez el cáncer de páncreas. Afortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad leve. Las mutaciones en el gen PRSS1, codificación tripsinógeno catiónico, desempeñan un papel causal en pancreatitis crónica. Se ha demostrado que las mutaciones PRSS1 aumento autocatalítico conversión de tripsinógeno activa a la tripsina, y, por tanto, causa probablemente prematuro, activación del tripsinógeno intrapancreatic perturbar el equilibrio intrapancreatic de las proteasas y sus inhibidores. Otros genes, como los tensioactivos aniónicos tripsinógeno (PRSS2), el inhibidor de la proteasa serina, Kazal de tipo 1 (SPINK1) y la fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) han resultado ser asociados con pancreatitis crónica (idiopática y hereditaria) también. Las pruebas genéticas deben ser llevadas a cabo únicamente en pacientes seleccionados cuidadosamente por secuenciación directa del ADN y diagnóstico prenatal no debe ser alentada. El tratamiento se centra en la enzima y la administración de suplementos nutricionales, el manejo del dolor, pancreáticas diabetes y las complicaciones de órganos locales, como pseudocysts, vía biliar o la obstrucción duodenal. La enfermedad de curso y pronóstico de los pacientes con HCP es impredecible. El riesgo de cáncer de páncreas es elevada. Por lo tanto, los pacientes deben HCP encarecidamente evitar factores de riesgo ambientales para el cáncer de páncreas.

Enfermedades nombre / sinónimos

Pancreatitis crónica hereditaria

Definición y criterios diagnósticos
Genéticos definición

Ya en 1952, Comfort y Steinberg fueron los primeros en reconocer que la pancreatitis crónica pueden acumularse en familias seleccionadas que sugiere una base genética [1]. Posteriormente, pancreatitis crónica hereditaria (HCP) se define como una enfermedad autosómica dominante con penetrancia de aproximadamente el 80%. Sin embargo, en la clínica diaria establecer el patrón de herencia no puede determinarse en algunos casos. En 1996, varios grupos de mapeado un gen para PCH en el cromosoma 7 [2 - 4]. En el mismo año, Whitcomb y sus colegas identificaron una mutación R122H en el tripsinógeno catiónico (PRSS1) [5]. Varias otras mutaciones se describen posteriormente (A16V, D22G, K23R, N29I, N29T, R122C) [6 - 12]. Hasta ahora, la R122H y N29I mutaciones del gen PRSS1 han sido identificados como los más comunes mutaciones asociadas a la enfermedad [5 - 7].

En la última década, varios autores identificaron las asociaciones de pancreatitis crónica (idiopática y hereditaria) a otros genes, como los tensioactivos aniónicos tripsinógeno (PRSS2), el inhibidor de la proteasa serina, Kazal de tipo 1 (SPINK1) y la fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana (CFTR ) [13 - 16]. Por otro lado, los factores ambientales como el tabaquismo, el consumo de alcohol o la falta de antioxidantes se supone que importante manifestación factores, incluso en HCP [17 - 20] (Figura 1].

La definición de HCP como un clásico trastorno autosómico dominante representa el estado actual de los conocimientos. Sin embargo, los criterios de diagnóstico de la HCP han ido cambiando con los años y actualmente son diferentes en los distintos centros clínicos. En el recientemente publicado estudio de Europac, el diagnóstico de pancreatitis hereditaria se hizo sobre la base de dos familiares de primer grado o tres o más de segundo grado, en dos o más generaciones con pancreatitis aguda recurrente, y / o pancreatitis crónica para la que existe no fueron factores precipitantes. Casos en los que estos estrictos criterios no se cumplían, pero más de un miembro de la familia afectada se identificó, en su mayoría dentro de la misma generación, fueron clasificados como pancreatitis crónica familiar [21]. Sin embargo, el valor diagnóstico de esta clasificación es cuestionable. Por lo tanto, HCP definir si el paciente no tiene otra causa detectable de pancreatitis crónica y si él / ella tiene un primer o segundo grado en relación con una pancreatitis crónica. Un consenso internacional es necesaria en un futuro próximo para clasificar a las familias afectadas, sin ambigüedades.

Clínica definición y criterios diagnósticos
Definición clínica

Pancreatitis crónica en los adultos se define como una recaída o la continuación de la enfermedad inflamatoria del páncreas caracterizada por cambios morfológicos irreversibles, dolor abdominal superior y, en algunos pacientes, permanente deterioro de la función exocrina, función endocrina, o ambas cosas [22]. El curso clínico durante un ataque agudo puede variar de leve a grave edematous necrotizante inflamación del páncreas. El resultado cambios morfológicos pueden resumirse de la manera irregular con esclerosis focal, segmentario, destrucción o difusa del parénquima. Frecuentes dilataciones, estenosis, intraductal o enchufes pueden verse en el sistema de conductos pancreáticos. Inicialmente, la pancreatitis crónica se caracteriza por una fase recurrente de la pancreatitis aguda (fase temprana CP), pasando progresivamente a lo largo de la disfunción pancreática y / o calcificación pancreática (etapa tardía CP).

Notable en los niños el síntoma cardinal es recurrente, aparece de repente dolor epigástrico. Contrariamente a los adultos, soportando el dolor no es un hallazgo clínico común en los niños. Otros síntomas son náuseas, vómitos y dolor abdominal presión. Los niños parcialmente desarrollar insuficiencia pancreática con steatorrhoea y diabetes insulino-dependiente, pero normalmente estas complicaciones ocurren más tarde que en los pacientes con pancreatitis crónica alcohólica.

Los criterios de diagnóstico

El diagnóstico de pancreatitis crónica es hecha por los hallazgos clínicos, una típica familia de médicos y de la historia, métodos de imagen y las pruebas de la función pancreática. El uso de las pruebas de función invasiva (prueba de la secretina, pancreozymin-secretina test) está disminuyendo en los últimos años. En los últimos comentarios se indicó que las pruebas de función invasoras en combinación con calcificación pancreática son todavía el patrón oro en el diagnóstico de pancreatitis crónica, pero estas pruebas son laboriosos y costosos [23 - 26]. No invasiva pruebas (quimotripsina fecal, PABA-, pancreolauryl y elastasa fecal test) son insuficientes para la detección de menores o insuficiencia moderada como consecuencia de su limitada sensibilidad frente a la secretina-pancreozymin prueba. Como consecuencia de ello, las pruebas de función son de valor limitado, especialmente en las primeras etapas pancreatitis crónica [26, 27]. Un pragmático y razonable el tratamiento es la administración de suplementos de enzimas pancreáticas ex juvantibus en pacientes con pancreatitis crónica y sospecha de insuficiencia exocrina.

Hasta el momento pruebas de imagen no se ha establecido para el diagnóstico de la fase inicial pancreatitis crónica. En pacientes con etapa tardía pancreatitis crónica varios métodos de imagen (CPRE, MR, MRCP, ES, CT, EE.UU., abdominal de rayos X) son suficientes para detectar los cambios morfológicos típicos (por ejemplo, alteraciones del conducto, calcificación).

Epidemiología

No hay datos sobre la incidencia o prevalencia de la pancreatitis crónica hereditaria o de pancreatitis crónica en los niños. La incidencia de pancreatitis crónica de cualquier causa se espera que sea alrededor de 3.5-10 por 100,000 habitantes y año en Europa y los EE.UU. [28, 29].

Descripción clínica
Características clínicas

Pancreatitis crónica alcohólica y HCP exposición esencialmente idénticos resultados de laboratorio clínico e histopatológico o características morfológicas. Sorprendentemente, HCP manifiesta generalmente a una edad más temprana y calcificación pancreática y la diabetes mellitus son menos frecuentes las complicaciones en comparación con pancreatitis crónica alcohólica. Sin duda estimable es el hecho de que la mayoría de los sujetos investigados con el N29I o mutación R122H PRSS1 había leve enfermedad o estaban asintomáticos [17, 30].

En nuestras investigaciones no revelaron ninguna diferencia en la edad de inicio entre los portadores de estas mutaciones. La edad mediana de inicio fue de 11 años en el N29I y 10 años en el grupo R122H, respectivamente. Sólo el 4% de nuestros pacientes presentaban severa pancreatitis crónica con exocrina y endocrina insuficiencia pancreática calcificación y la dilatación del conducto, así como las hospitalizaciones a causa de pancreatitis. En general, la mitad de los portadores de mutaciones tenían poca o ninguna queja o complicaciones [17]. Un estudio europeo puso de manifiesto una edad media de inicio de 10 años y 14,5 años para los transportistas afectados de la PRSS1 mutaciones R122H y N29I, respectivamente, pero no mostraron la mutación que dependen de las diferencias en complicaciones tales como exocrino o endocrino o insuficiencia pancreática aumentado el riesgo de cáncer [21 ]. Los datos sobre la frecuencia de ataques de pancreatitis aguda y el dolor en pacientes con HCP no están disponibles hasta la fecha. Pancreatitis crónica se presenta con una amplia gama de dolor de leve a grave y de intermitente a persistente. Curiosamente, insuficiencia endocrina puede retroceder en el tiempo, que está en contraste con los actuales creen, que la diabetes pancreática es un signo irreversible de páncreas fracaso [31]. Sin embargo, los posibles investigaciones del curso de la diabetes en pacientes con HCP se carece hasta la fecha.

Hereditarias pancreatitis crónica y cáncer de páncreas

Como se muestra en una investigación de 8 pacientes con cáncer de páncreas en una cohorte de 246 pacientes HCP, el riesgo de cáncer de páncreas es de alrededor de 50 veces mayor que en el control de la población y se corresponde con el 1 por 1066 años-persona. Es sólo 20 veces elevados en pacientes con pancreatitis crónica alcohólica [32, 33]. En nuestra cohorte de 101 pacientes HCP (25 N29I porteador, 76 R122H transportista), cáncer pancreático se diagnostica en 3 pacientes con la mutación R122H con una mediana de 23 años después de la aparición de pancreatitis. Esto corresponde a una tasa de alrededor del 1 por 1200 años-persona entre los transportistas afectados R122H [17]. Obviamente, la base de datos para la estimación del riesgo de cáncer de páncreas en pacientes con PRSS1 asociados HCP es pequeño. La mayor investigación clínica en la pre-genético era, sin embargo, no reveló el cáncer de páncreas en 72 pacientes de 7 familias [19]. Tomados en conjunto, el riesgo de cáncer de páncreas en pacientes con HCP PRSS1 una mutación parece ser elevados - con la incertidumbre del riesgo relativo aumento. Hoy en día, no existe una aceptación general de protocolo para la detección de pacientes HCP temprana el cáncer de páncreas. Sin embargo, los transportistas afectados mutación debe ser muy recomendable para dejar de fumar, ya que es un factor de riesgo adicional para el cáncer de páncreas [34].

Otros genes asociados a la pancreatitis crónica
SPINK1 mutaciones en pancreatitis crónica

Witt y sus colegas describen en la primera una asociación entre las mutaciones del inhibidor de la proteasa serina, Kazal de tipo 1 (SPINK1) y pancreatitis crónica [14]. SPINK1 es un potente inhibidor de la proteasa que se consideran un factor de inactivación intrapancreatic actividad tripsina. Durante el periodo de incubación de equimolar cantidades de tripsina SPINK1 y la formación de un enlace covalente entre el residuo de serina catalizador de la tripsina y el grupo carboxilo de lisina de la reacción de SPINK1 sitio se lleva a cabo. Después de la incubación prolongada, la tripsina actividad reaparece con el tiempo. Esto es explicable por el hecho de que SPINK1 es degradada por la tripsina [35]. La más frecuente es SPINK1 mutación N34S. Esta mutación se encuentra predominantemente en pacientes con pancreatitis crónica idiopática. Otras investigaciones mostraron una asociación de mutaciones de SPINK1 alcohólicas y pancreatitis crónica, así como la pancreatitis crónica tropical [36 - 41]. Desde el 1-2% de los controles de llevar la mutación N34S, esta mutación por sí sola parece ser insuficiente para explicar la patogénesis de la crónica pancreatits en portadores de mutación. Por otra parte, un análisis funcional de SPINK1 recombinante con la mutación N34S mostró una función sin cambios de N34S SPINK1 así como una sensibilidad sin cambios tripsina [42]. Esto indica que los mecanismos distintos de los cambios conformacionales de N34S podría subyacen en la predisposición a la pancreatitis crónica en portadores de mutación.

Mutaciones CFTR en pancreatitis crónica

La fibrosis quística (OMIM 219700) es una enfermedad autosómica recesiva con una incidencia en los blancos de aproximadamente 1 de cada 2500 nacidos vivos. En 1989, CFTR (OMIM 602421) fue identificado como el gen subyacente. En 1998, partícipe y compañeros de trabajo y Cohn y sus colegas fueron capaces de mostrar una asociación de mutaciones CFTR con pancreatitis crónica [15, 16]. Esta asociación es pathophysiologically comprensible desde el 1-2% de los pacientes con fibrosis quística sufren de pancreatitis crónica [43, 44]. La variedad de trastornos pancreáticos en la fibrosis quística gama completa de la pérdida de exocrina y endocrina función casi normal a la función pancreática. Hasta la fecha más de 1500 mutaciones del gen CFTR se han descrito [45]. De acuerdo con su efecto las mutaciones se dividen en cinco o seis clases (IV / VI) [46, 47]. En la fibrosis quística, la mutación más común es la F508del, lo que representa aproximadamente un 66% de todos los alelos mutados [48]. Curiosamente, el curso clínico de la fibrosis quística puede ser variable en los pacientes con las mismas mutaciones, lo que indica la influencia del medio ambiente y quizás otros factores genéticos.

Recientemente, los estudios publicados confirman la asociación de pancreatitis crónica y mutaciones CFTR, pero hasta ahora los mecanismos que llevan al desarrollo de pancreatitis crónica son poco conocidos [49 - 54]. Una de las principales conclusiones en todas las investigaciones es la detección de la mayoría de las mutaciones CFTR raro que muestran un espectro de diferentes mutaciones detectadas que en la fibrosis quística y la aplasia congénita bilateral de los vasos deferentes (CBAVD). Algunos autores afirman que CFTR compuesto heterocigotos portadores tienen un riesgo elevado para el desarrollo de pancreatitis crónica, que es incluso mayor cuando más SPINK1 mutación está presente [51, 54].

Sin embargo, el papel de algunas mutaciones CFTR tiene que ser reconsiderada desde Rohlfs et al. demostrado que el I148T mutación en el exón 4, que fue clasificado como grave la fibrosis quística que causa la mutación, no está asociada a la fibrosis quística. Según sus datos el complejo alelo 3199del6 y I148T parece ser el factor pertinente [55]. En resumen, las mutaciones CFTR por sí solas no son suficientes para la patogénesis de la pancreatitis crónica en la mayoría de los pacientes y se necesitan estudios adicionales para esclarecer el papel de CFTR en la patogénesis de la pancreatitis crónica.

PRSS2 mutaciones en pancreatitis crónica

En un verdadero estudio de 2466 pacientes con pancreatitis crónica (incluido el 1857 con hereditario o idiopático pancreatitis) y 6459 controles de Witt et al., G191R la variante de los tensioactivos aniónicos tripsinógeno fue de más representadas en los controles (32 vs 220, odds-ratio 0,37; P = 1,1 × 10 -8). El análisis de la recombinantly expresó G191R variante reveló una completa pérdida de actividad tripsina debido a la introducción de un nuevo tríptico división sitio que hace que la enzima hipersensibles a autocatalítico proteólisis. Tomados en conjunto, G191R la variante de PRSS2 mitiga intrapancreatic tripsina actividad y, por tanto, desempeña un papel protector contra la pancreatitis crónica [13]. Este es el primer estudio que demuestra una mutación con un efecto protector en pancreatitis crónica.

Etiología y análisis bioquímico de las enfermedades relacionadas PRSS1 mutaciones

Classic HCP parece seguir una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta y muy variable de la enfermedad de expresión. Como se ha indicado anteriormente los resultados de la investigación realizada en la última década implican un diseño más complejo patrón de herencia.

El PRSS1 mutaciones se encuentran en tres grupos dentro del tripsinógeno secuencia: en el TAP (péptido de activación del tripsinógeno), en la N-terminal de parte de la tripsina o en el más largo péptido segmento no estabilizado de disulfuro de bonos entre Cys64 y Cys139 (Figura 2].

De este modo, todos los asociados pancreatitis PRSS1 mutaciones descubiertas hasta la fecha parece que en el grupo N-terminal de la mitad de la molécula codificada por los exones 2 y 3. Es importante señalar, sin embargo, que la investigación de la PRSS1 gen en pacientes con sospecha de determinadas genéticamente pancreatitis crónica se limita a estos exones en la mayoría de los laboratorios y las posibles C-terminal mutaciones pueden haberse perdido. El descubrimiento de la pancreatitis asociada tripsinógeno catiónico mutaciones en 1996 tripsinógeno demostrado que desempeña un papel central en la patogénesis de la pancreatitis. Estas mutaciones parecen perturbar el equilibrio de las proteasas y sus inhibidores en el páncreas que conduzcan a autodigestion del órgano (Figura 3].

El R122H y el N29I mutaciones son las más comunes PRSS1 mutaciones en todo el mundo. Han sido frecuentes de Europa, América del Norte y Asia [56] y R122H También se ha descubierto recientemente en una familia de ascendencia aborigen en Australia [57]. Tampoco se detectó la mutación en dos pancreatitis hereditaria familias de Brasil [58] y la pancreatitis hereditaria no se han notificado casos de África. Aquí un resumen de las más importantes genéticos y bioquímicos de datos común de los dos HCP PRSS1 mutaciones asociadas N29I y R122H. Estos datos son más debatido ampliamente en una verdadera revisión de nuestro grupo [59].

R122H tripsina y el aumento de la estabilidad

David Whitcomb propuso que la Arg122-Val123 autolíticas enlace peptídico en tripsina desempeña un papel importante en la degradación prematura de la tripsina activada en el páncreas. La destrucción de este "mecanismo a prueba de fallos" de la mutación R122H aumentaría intrapancreatic actividad tripsina y perturbar la proteasa-antiprotease equilibrio y, eventualmente, provocar pancreatitis [5]. Pruebas bioquímicas apoya la idea de que Arg122 es importante para la autólisis de la tripsina y las mutaciones de este aminoácido resultado en un aumento de la tripsina estabilidad [60 - 63]. Un estudio utilizando cerulein inducida por la activación zymogen en acinos aislados de ratas demostró que autodegradation de tripsina mitiga catepsina B-tripsinógeno mediada por la activación, lo que sugiere que un mecanismo a prueba de fallos podría ser efectivamente en funcionamiento en el páncreas de mamíferos [64]. El modelo Whitcomb en su forma original se ha mantenido muy popular en los últimos años, aunque más detallado análisis bioquímico indicó que la mutación R122H resultados no sólo en un aumento de la tripsina estabilidad, sino también en un aumento de zymogen la estabilidad y el aumento de autoactivation [62, 63]. Un débil inhibidor de tripsina de actividad relacionados con la Arg122 sitio también está perdido en el mutante R122H [63]. De este modo, los efectos pleiotrópicos de bioquímica R122H plantea la posibilidad de que los patógenos alteración no está relacionada con la estabilidad de la tripsina. Más importante aún, el modelo no puede explicar cómo la pancreatitis otras mutaciones asociadas PRSS1 podría funcionar, ya que la mayoría de estos no afectan la estabilidad de la tripsina.

N29I y el aumento de tripsinógeno autoactivation

Bioquímica de la caracterización de la mutación N29I recombinante utilizando tripsinógeno encontró ningún efecto sobre la tripsina o tripsinógeno estabilidad. Por otra parte, dos laboratorios independientes observó un aumento moderado autoactivation en 4 estudios [62, 65 - 67]. El N29T mutante, en primer lugar descrito por Pfützer et al. en 2002, exhibieron un fenotipo similar al de R122H, tanto el aumento de la tripsina y una mayor estabilidad autoactivation se documentaron [11, 64]. Dado que el aumento de autoactivation se observó con la R122H, N29I y N29T mutaciones, mientras que N29I no tuvo ningún efecto sobre la estabilidad de la tripsina, la conclusión lógica fue presentado autoactivation que el aumento es común el mecanismo patogénico de la pancreatitis hereditaria asociada PRSS1 mutaciones [62].

Los modelos animales

Ingeniería genética, los animales ofrecen la oportunidad de estudiar los efectos de las mutaciones foresaid in vivo.

Transgénicos expresión de rata SPINK1 en ratones reducido la gravedad de la secreción experimental inducida por pancreatitis [68]. Los animales transgénicos ha aumentado 190% endógena capacidad de inhibición de tripsina. Transgénicos expresión de SPINK1 no impidió tripsinógeno activación, pero redujo la tripsina actividad después de la estimulación supramáxima con cerulein. Estos resultados in vivo subrayar la hipótesis de que el aumento de la capacidad inhibitoria de la tripsina protege contra la pancreatitis.

Los resultados de un ratón blanco con la interrupción de páncreas inhibidor de la tripsina secretoria nos dejan perplejos [69]. Un knockout (-/-) del ratón homólogo de SPINK1 humanos, Spink3 murino, es letal dentro de dos semanas después del nacimiento. Spink3 - / - embriones desarrollado normalmente hasta el día 15,5 después de la concepción. Posteriormente, autophagic degeneración de las células acinares pancreáticas comenzó, curiosamente, sin significativa la infiltración de células inflamatorias. En este estudio, los autores no fueron capaces de detectar una mayor actividad de tripsina en las células acinares de la SPINK - / - de los animales. Sin embargo, en un nuevo estudio tríptico mayor actividad se encuentra en acinos pancreáticos preparado un día después de su nacimiento mediante un ensayo más sensible [70]. Por lo tanto, estos datos indican que la pérdida total de SPINK3 función conduce a un fuerte desequilibrio en favor de la tripsina actividad resultante en la muerte de las células acinares y la involución de toda la glándula y, por último, conduce a la letal fenotipo.

Dos publicaciones recientes describen los animales transgénicos que expresan la mutación R122H tripsinógeno [71, 72]. Nuestro grupo desarrolló un ratón que expresa R122H humanos tripsinógeno en el páncreas exocrino utilizando la rata elastasa-2 promotor [71]. Los animales mostraron leve aumento de los niveles séricos de lipasa sin ningún tipo de alteración histológica significativa, lo que sugiere una sutil acinares daños. Después repetitivos inducción experimental de pancreatitis, pancreata de animales transgénicos mostraron una mayor respuesta inflamatoria frente a más controles. El fenotipo leve en estos animales es probablemente causado por un bajo nivel de expresión de la mutación R122H tripsinógeno.

Transgénicos expresión de la mutación R122H murino de la tripsina 4 en páncreas de ratón dado lugar a la fibrosis progresiva y la inflamación crónica del páncreas [72]. Inducciones repetitivos de pancreatitis experimental con dosis supramáxima de cerulein causado enormes depósitos de colágeno en periacinar y perilobular espacios de los animales transgénicos. Así, este modelo animal, lo que da un importante nivel de expresión de la mutación R122H tripsinógeno, parece recapitular la enfermedad humana.

En resumen, los estudios en animales indican que disarranging el equilibrio entre la tripsina y sus inhibidores en favor de una mayor intra-acinares tríptico actividad contribuye al desarrollo de pancreatitis.

El tripsinógeno und SPINK1 mutación de base de datos

Desde la primera descripción de una mutación tripsinógeno en la pancreatitis hereditaria, la experimentación y la información clínica sobre alteraciones genéticas en pancreatitis crónica ha sido en rápido crecimiento, lo que resulta en una mayor y más complejo conjunto de datos. Para resolver este problema, hemos implementado una base de datos se actualiza continuamente a principios de 2001, que contiene todas las variantes genéticas de la ELP y SPINK1 genes [73]. Además de exigir los datos genéticos, esta base de datos contiene enlaces a las características clínicas de los pacientes con diferentes mutaciones y los estudios in vitro con moléculas mutantes.

Métodos de diagnóstico molecular

El recomendó "patrón oro" es el método de secuenciación directa del ADN de ambos capítulos. La mayoría de laboratorios se han centrado sus estudios en PRSS1 exones 2 y 3, y hasta ahora no inequívoca mutación asociada a la enfermedad ha sido identificada en los otros exones. Sin embargo, todavía es posible que las nuevas variantes se definirán en los exones 1, 4 y 5, o en la intronic promotor y regiones. Curiosamente, la triplicación de un segmento que contiene el gen PRSS1 se encuentra en realidad en algunos pacientes con HCP. Esta triplicación parece dar lugar a una ganancia de tripsina a través de un efecto de dosis génica y representa un mecanismo previamente desconocido causando HCP [74].

Hay varios métodos para detectar mutaciones PRSS1 como único capítulo de análisis de polimorfismo de conformación (SSCP), longitud de los fragmentos de restricción polimórficos análisis (RFLP) o desnaturalización cromatografía líquida de alta resolución (DHPLC). Estos métodos están limitados por la falta de sensibilidad y especificidad y desde la secuencia de nucleótidos no se detecta la secuencia posterior de la alteración de la sonda es necesaria en la mayoría de los casos. Por encima de todo Howes et al. puso de manifiesto que los resultados falsos negativos se puede obtener en relación con la mutación R122H, RFLP, si se utiliza con la restricción endonucleasa AFL III, cuando un neutral polimorfismo está presente en el sitio de restricción [75]. De fusión análisis de la curva de resonancia de fluorescencia utilizando la transferencia de energía (FRET) sondas es un método altamente eficiente con una muy alta sensibilidad y especificidad, sin embargo, sólo la detección de la mutación se define sólo en parte y otras mutaciones situadas en virtud de las sondas.

Por lo tanto, desde la secuenciación del ADN se ha vuelto más asequible en los últimos años y también es capaz de detectar nuevas mutaciones dentro de la amplificación de fragmentos, secuenciación de ambos capítulos se deben realizar.

Diagnóstico diferencial

Ampliamente reconocidos factores causales de pancreatitis crónica son las anomalías anatómicas, alteraciones metabólicas, trauma, fibrosis quística y la enfermedad inflamatoria intestinal. Desde HCP se manifiesta predominantemente en la infancia o adultez temprana, el abuso del alcohol como los más comunes que predisponen a condición puede ser casi descartado. Uno de los más importantes diagnóstico diferencial es la fibrosis quística. Por lo tanto, todos los pacientes con inicio de la enfermedad en la infancia y la adultez temprana deben ser examinados por un patológico sudor de cloruro de prueba y, posteriormente, para la mayoría de las mutaciones CFTR común de su población. Otros raras diagnóstico diferencial son la hiperlipidemia tipo I, familiar (hypocalciuric) hipercalcemia (FBH), hereditaria hiperparatiroidismo pancreatitis autoinmune y, por último mencionado se manifiesta por lo general a finales de la edad adulta [76 - 80].

Asesoramiento genético y pruebas

En primer lugar, el consejo genético debe realizarse en una experiencia multi-disciplinaria clínica que pueden hacer frente a las cuestiones resultantes. Antes de las pruebas genéticas se realiza la búsqueda de implicaciones de HCP relacionados mutaciones en el gen PRSS1 para la salud y la atención médica de los pacientes debe ser discutido. Por otra parte, el elevado riesgo de cáncer de páncreas y los posibles efectos adversos para el paciente en relación con la salud y los seguros de vida y el empleo deben ser educados. Antes de realizar la prueba, la forma de comunicar el resultado de la prueba deben ser evaluadas. Las pruebas genéticas sólo deben ser realizados después del consentimiento informado.

La indicación para PRSS1 y SPINK1 mutación ensayos en pacientes sintomáticos debería ser uno de los siguientes:

1. inexplicables ataques recurrentes de pancreatitis aguda y una historia familiar positiva

2. pancreatitis crónica inexplicada y una historia familiar positiva

3. pancreatitis crónica inexplicada sin una historia familiar positiva después de la exclusión de

otras causas (ver diagnóstico diferencial)

4. inexplicable episodio de pancreatitis en los niños

Cabe hacer especial mención de las pruebas genéticas en los niños es una cuestión compleja, ya que dependiendo de su edad los niños no siempre pueden ser incluidos en el proceso de toma de decisiones si las pruebas genéticas se deben realizar. Por lo tanto, amplio asesoramiento genético, que ilumine los aspectos mencionados es necesaria. Otro aspecto importante puede ser la información para los padres deseosos de que las pruebas genéticas no pueden predecir la edad de aparición o la severidad de la enfermedad y que los resultados del análisis no cambian el manejo de la enfermedad el día de hoy.

Más allá de los aspectos discutidos hasta ahora la detección de PRSS1 mutaciones de SPINK1 y dará lugar a una clasificación correcta de la enfermedad, ayudando a la persona afectada para entender mejor su enfermedad y compensación por errores de clasificación (por ejemplo, pancreatitis crónica alcohólica).

Pruebas genéticas predictivas sólo debe ser ofrecido por una institución reconocida con el servicio adecuado asesoramiento previo a la prueba, después de la prueba de apoyo y seguimiento clínico. Las personas que están en condiciones de ensayo debe tener un pariente en primer grado con una determinada mutación genética HCP, deberían ser capaces de entender los diferentes aspectos antes mencionados y la solicitud de pruebas genéticas debería haber sido declarado [81].

Queremos poner de relieve una vez más que todos los pacientes HCP o potencial PRSS1 mutación transportistas deben ser informados de que el hallazgo de una mutación asociada a la enfermedad hace ni predecir la aparición o el curso de la enfermedad ni otorgue específicas de diagnóstico o terapéuticos consecuencias.

El diagnóstico prenatal

A medida que la penetrancia de las mutaciones heredadas PRSS1 es incompleta, y una enfermedad altamente variable manifestación se produce dentro de la mayoría de las familias, diagnóstico prenatal no debe ser alentada. Incluso en las directrices publicadas recientemente en relación con las pruebas genéticas en HCP los autores tienen reservas contra el diagnóstico prenatal, sino poner de relieve que no pueden ser tan prescriptivo en cuanto a rechazar las pruebas genéticas moleculares en una época de autonomía del paciente y el consentimiento informado [81]. Solicitar los padres deben estar informados, que incluso una dolorosa curso de la enfermedad es auto-limitada a sólo unos pocos años en la mayoría de los casos. Ningún paciente en nuestra cohorte de encontrar su vida no lifeable debido a las enfermedades asociadas a limitaciones de salud.

Gestión incluido el tratamiento

No ensayo aleatorio prospectivo ha sido publicada por cualquier médico o quirúrgico problema en la gestión de HCP. Varios estudios de casos, pero son pocos los estudios sistemáticos, la dirección del tratamiento médico y quirúrgico de HCP. Generalmente, el tratamiento no difiere de las formas comunes de pancreatitis crónica.

En la mayoría de los casos el tratamiento de la pancreatitis crónica se centra en el manejo del dolor, maldigestion, diabetes, pseudocysts, obstrucción del conducto biliar, obstrucción duodenal y cáncer de páncreas [27, 82 - 84]. En relación con el manejo del dolor prestan causas como pseudocysts, biliar y la obstrucción duodenal, y coincidiendo úlcera péptica debe ser descartado antes de una adecuada terapia del dolor se inicia.

Para detener la progresión de la enfermedad el consumo de alcohol debería ser un evento infrecuente, mientras que fumar debe evitarse por completo. En preocupación de insuficiencia pancreática, comidas pequeñas frecuentes con bajo contenido de grasa puede ayudar a limitar la estimulación pancreática, manteniendo al mismo tiempo la ingestión de calorías. Maldigestion deben ser tratados por la administración de suplementos de enzimas pancreáticas en dosis suficientes. Gestión de las enfermedades endocrinas fracaso se lleva a cabo de conformidad con las directrices de las sociedades aprobado la diabetes.

Una amplia aceptación indicación para la cirugía en pacientes con HCP es el dolor crónico en presencia de un persistente dilatación del conducto pancreático principal. Muchos cirujanos a favor de una longitudinal pancreaticojejunostomy (Puestow procedimiento modificado por Partington y Rochelle) con una buena primeros resultados.

However, in patients without pancreatic duct dilatation, the operation seems not to be beneficial for the further course of pancreatitis or for the quality of life [ 85 ]. In addition, surgical interventions should be discussed with caution in children, as periods of only a few or even no symptoms frequently extend into adulthood. For these reasons, a decision to wait and see might be more appropriate than early operation in paediatric patients with HCP. In adults, surgical decisions on the basis of the guidelines concerning the indications for surgical treatment of patients with chronic pancreatitis of the more common underlying causes seem to be as effective in patients with HCP as in patients with chronic pancreatitis of other origins [ 86 ]. Unfortunately, there are no data regarding endoscopic procedures in the management of chronic pancreatitis patients. Therefore, prospective studies are needed to further elucidate the role of surgical and endoscopic management in chronic pancreatitis.

Prognosis

Today, the individual prognosis of HCP is unpredictable. It is neither possible to predict further episodes of acute pancreatitis, chronic bile duct obstruction, exocrine or endocrine pancreatic insufficiency nor the individual risk of pancreatic cancer.

Unresolved questions

From a genetic aspect, a more interesting quest in the near future will be for modifier genes that might explain the incomplete penetrance ie why some carriers of PRSS1 mutations remain healthy, whereas their relatives with the same mutation exhibit severe disease. Despite intensive research, the disease mechanism remains poorly understood. The biochemical alterations caused by the mutations have been mostly clarified in vitro , but their phenotypic effect in vivo in most instances remains unclear. In this respect, future development of cellular and animal models of HCP will be particularly valuable.

Conflicto de intereses

The author(s) declare that they have no competing interests.

Note

Some parts of this work have been published in "Human Mutation" [ 59 ].

Agradecimientos

We gratefully acknowledge the helpful discussion with Professor Miklos Sahin-Tóth/Boston.