Mediators of Inflammation, 2006; 2006(6): (más artículos en esta revista)

Factor de necrosis tumoral-α en la articulación temporo-mandibular líquido sinovial predice los efectos del tratamiento sobre el dolor de intra-articular, el tratamiento con glucocorticoides

Hindawi Publishing Corporation
Lars Fredriksson, por Alstergren, Sigvard Kopp

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Resumen

El objetivo de este estudio fue investigar la influencia del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en la articulación temporomandibular (ATM) el líquido sinovial y sangre en el efecto del tratamiento sobre el dolor de la ATM intra-articular, la inyección de glucocorticoides en pacientes con enfermedad crónica inflamatoria Trastornos de la ATM. Alto nivel de pretratamiento de TNF-α en el líquido sinovial se asoció con una disminución de TNF-α y la eliminación del dolor al máximo la apertura bucal. Eliminación de este dolor de la ATM, se asocia con disminución en el líquido sinovial nivel de TNF-α. También hubo una disminución significativa de proteína C-reactiva y la ATM dolor en reposo después del tratamiento. En conclusión, este estudio indica que la presencia de TNF-α en el líquido sinovial predice un efecto del tratamiento de intra-articular, la inyección de glucocorticoides en ATM movimiento dolor en pacientes con enfermedad crónica inflamatoria trastornos ATM.

INTRODUCCIÓN

Los glucocorticoides administrados a nivel local o sistémica suprimir la inflamación y el dolor en pacientes con alteraciones inflamatorias sistémicas como la artritis reumatoide (AR; [1]]. Los glucocorticoides actúan sobre los receptores de glucocorticoides citoplásmica que al inhibir la activación de la expresión de genes de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), mientras que el aumento de la expresión de genes de codificación anti-inflamatorias tales como las proteínas solubles en el receptor II del TNF - α, que ha demostrado que puede reducir la artritis [2]. Los glucocorticoides tienen un efecto inhibitorio sobre la liberación mediador inflamatorio de muchos tipos de células que participan en la inflamación, tales como los macrófagos, los linfocitos T, mastocitos, las células dendríticas, neutrofílica y leucocitos. Los glucocorticoides también reducen la producción de prostaglandinas por inhibición de la fosfolipasa A 2 enzima [1]. TNF-α es elevada en el plasma y el líquido sinovial de pacientes con trastornos inflamatorios crónicos como la AR [3 - 6]. Los niveles plasmáticos elevados de TNF-α se consideran patológicas y forman parte de la respuesta inflamatoria sistémica [7]. TNF-α tiene efectos directos sobre el papel modulador del dolor y la degradación del tejido, sino que también tiene efectos indirectos de inducir la producción de otras citocinas proinflamatorias como interleucina-1 (IL-1), IL-6 y IL-8 [8 - 11]. Nordahl et al [5] demostró que los pacientes con inflamación crónica del tejido conectivo y las enfermedades asociadas articulación temporomandibular (ATM) han elevado el dolor TNF-α niveles en el líquido sinovial en comparación con aquellos sin dolor. Dado que los glucocorticoides reprimir el dolor y la inflamación sistémica y periférica TNF-α se podría esperar que la influencia de los efectos del tratamiento administrado a nivel local los glucocorticoides.

Nuestra hipótesis es que una diferencia en la expresión periférica de la inflamación en la ATM, como se refleja en el mediador proinflamatorias TNF-α, son importantes para la respuesta al tratamiento. Esto puede explicar una diferencia en la respuesta al tratamiento, por ejemplo, glucocorticoides y que la respuesta al tratamiento puede diferir con respecto a los síntomas y signos.

El objetivo de este estudio fue investigar la influencia de TNF-α ATM en el líquido sinovial y sangre en el efecto del tratamiento sobre el dolor de la ATM intra-articular, la inyección de glucocorticoides en los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos de la ATM.

MATERIAL Y MÉTODOS
Los pacientes

Veintiún pacientes de sexo femenino con inflamatoria crónica ATM participó enfermedad (Tabla 1]. Los criterios de inclusión fueron la presencia de seropositivos o seronegativos RA (n = 5, respectivamente), la espondilitis anquilosante (n = 3), artropatía psoriásica (n = 3), poliartritis crónica inespecífica (n = 2), Síndrome de Marfan (n = 2) , O la artrosis (n = 1) con unilaterales o bilaterales presencia de la ATM trastorno inflamatorio de acuerdo con el diagnóstico de clasificación de la Academia Americana de Dolor Orofacial [12] con la modificación que el dolor mandibular con la función o la ternura a punto ATM palpación era obligatoria. Un criterio adicional es que al menos uno de los mediadores proinflamatorias TNF-α, IL-1 β, serotonina o patológico o de un nivel (percentil 90 348 pg / mL) de los anti-inflamatorios mediador interleucina-1 receptor antagonista (IL-1Ra ) Estuvo presente en el líquido sinovial directamente antes o después del tratamiento. El propósito de la utilización de varios mediadores de la inflamación fue validar el diagnóstico clínico de la artritis locales para su inclusión en este estudio. No hay diferencia en la composición de los mediadores en el líquido sinovial se observó entre los subgrupos clínicos de diagnóstico. El criterio de exclusión fue intra-articular, el tratamiento con glucocorticoides de la ATM dentro de los 3 meses antes del tratamiento. Todos los pacientes fueron remitidos a la clínica de reumatólogos o los médicos generales que determinaron el diagnóstico primario antes de la inscripción en este estudio, excepto para el paciente con artrosis. Ocho pacientes utilizan regularmente antiinflamatorios no esteroideos (celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, Nabumetone, o naproxeno), cinco pacientes utilizado glucocorticoides orales (Prednisolona), seis pacientes utilizan modificador de la enfermedad medicamentos antirreumáticos (Sulfazalasine, metotrexato), mientras que ocho pacientes no había actual tratamiento antiinflamatorio. El estudio fue aprobado por el Comité Ético Local en el Hospital Universitario Karolinska en Huddinge, Suecia (142/02 y 176/91).

El examen clínico

El actual ATM intensidad del dolor en reposo se evaluó con un 100 mm escala analógica visual en papel con parámetros indicados por "no dolor" (0 mm) y "el peor dolor jamás experimentado" (100 mm). La presencia o ausencia de dolor en la ATM máximo la apertura de la boca también se registró. Cambio de presencia a la ausencia de movimiento por lo tanto, el dolor significa una eliminación total del dolor. La ausencia o presencia de la ternura y el dolor reflejo palpebral a la palpación digital de la lateral y posterior (a través del meato acustic) los aspectos de la ATM fueron evaluados con la mandíbula en posición de descanso.

La presión de umbral de dolor más palpable el polo lateral del cóndilo ATM con la mandíbula del paciente en una posición de reposo se determinó con una sola medición de una computadora de mano electrónico de presión algometer (Somedic Producción AB, Sollentuna, Suecia), consistente en un transductor de presión de sonda conectado a una pistola con un agarre unidad de visualización. La punta del transductor de presión tiene una plana, punta de goma circular con una superficie de 1 cm 2. A linealmente una presión cada vez mayor tasa (50 kPa / s 2) [13 - 15] se aplicó hasta que el sujeto respondió a la primera sensación de dolor al presionar un botón en un dispositivo conectado a la sonda que congeló la actual presión de umbral de dolor en el nivel exponer. La presión de umbral de dolor se define como la presión mínima necesaria para evocar una sensación dolorosa reconocible por el tema.

Toma de muestras de líquido sinovial de la articulación temporomandibular

ATM anestesia se logró por el bloqueo del nervio auriculotemporal con 2 ml 2% lidocain (Xylocain, Astra-Zeneca, Södertälje, Suecia). La ATM se perfora con una aguja desechable estándar (diámetro = 0,65 mm) insertada en la parte posterior de la parte superior del conjunto del compartimiento. ATM líquido sinovial se obtuvieron muestras de lavado de la cavidad conjunta con solución salina utilizando un "push and pull técnica [16]. En pocas palabras, la solución de lavado, compuesta de 78% de solución salina ( NaCl 9 mg / mL, Pharmacia, Upjohn, Uppsala, Suecia) y el 22% hydroxocobalamin (Behepan 1 mg / mL; Pharmacia, Upjohn, Uppsala, Suecia), se inyecta lentamente en la parte posterior de la cavidad superior conjunta de aproximadamente 1 mL en un momento y entonces aspirado. El volumen total de la solución de lavado inyectado fue de 4 ml. El hydroxocobalamin se incluyó con el fin de determinar el volumen de líquido sinovial se recuperó en el aspirado mediante la comparación de la absorbancia espectrofotométrica de la aspiración de que con la solución de lavado. El nivel de líquido sinovial se calcula entonces. Sólo las muestras que cumplan previamente establecidos muestra los criterios de calidad se incluyeron en el análisis estadístico [16].

Toma de muestras de sangre

Sangre venosa se recogieron en un tubo de citrato de sodio (0,105 mol / L) para determinar la velocidad de sedimentación globular y EDTA en un tubo que inmediatamente se enfría y centrifugado (1500 g durante 10 minutos a +4 ° C) y luego congelados (-70 ° C), y posteriormente examinado por el TNF-α en plasma. Además, la sangre venosa se recogieron sin aditivos para el análisis de partículas thrombocyte contar y CRP nivel en el suero. El tiempo de congelación para el análisis varió entre 1 y 6 meses para las muestras.

El tratamiento y el calendario de examen

El glucocorticoide metilprednisolona (40 mg / mL) con lidocaína (10 mg / mL) añadido (Depo-medrol cum lidocaína; Pfizer AB, Täby, Suecia) se inyectó en un volumen de 0,7 mL en la parte superior del conjunto del compartimiento de la ATM. En los pacientes con dolor de la ATM bilateral, que fueron sometidos a tratamiento bilateral, los datos de la ATM más dolorosa fue utilizado en el análisis estadístico. El más doloroso es que la ATM con la mayor intensidad del dolor en reposo antes del tratamiento.

Los pacientes fueron examinados antes y después del tratamiento. La mediana (rango intercuartil, IQR) intervalo entre el primer y segundo exámenes fue de 40 (40) días. En la primera visita, la glucocorticoide se inyecta en la ATM después de un examen clínico y la toma de muestras de líquido sinovial. En la segunda visita, examen clínico y la toma de muestras de líquido sinovial se realizaron.

Análisis de factor de necrosis tumoral-α

Plasma TNF-α se determinó con un ensayo immunoenzymometric (Medgenix TNF-α eAsia kit, BioSource Europe SA, Zoning Industriel B-6220, Fleurus, Bélgica), con un límite de detección de 3 pg / ml. La intra-ensayo el coeficiente de variación para este ensayo es de 3,7% -5,2% y la inter-ensayo de variación es del 8% -9,9% de acuerdo al fabricante. La mediana (percentil 75th/90th) nivel de TNF-α en plasma sanguíneo de individuos sanos examinados en nuestro laboratorio es de 10 (12/18) pg / mL, mientras que el TNF-α es indetectable en ATM líquido sinovial en individuos sanos. La concentración de líquido sinovial niveles de TNF-α se analizó como el mismo ensayo utilizado para el plasma, pero fue modificado para compensar hydroxocobalamin interacciones con el ensayo utilizando una curva estándar con hydroxocobalamin. La pequeña interacción hydroxocobalamin fue totalmente compensada por este procedimiento.

Los análisis estadísticos

No paramétrico estadística descriptiva y analítica se han aplicado ya que algunas de las variables investigadas no fueron distribuidas normalmente o la medición se realiza en las escalas de intervalo. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para probar si la variable presión ATM-umbral de dolor se distribuye normalmente. La tendencia central y de la variación de las variables se presentan como mediana y IQR (75a-percentil 25). Los significados de las diferencias entre las variables antes y después del tratamiento se calcularon mediante el test de Wilcoxon. Los significados de las diferencias entre los grupos de pacientes con un seguimiento adjetivo forma intervalo inferior a 40 días y con un largo seguimiento adjetivo intervalo de forma en relación con el líquido sinovial nivel de TNF-α fueron probados con Mann-Whitney U test. Spearman coloca correlación test fue utilizado para calcular la importancia de las correlaciones entre las variables. A nivel de probabilidad por debajo de 0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

El cuadro 2 muestra la clínica, el líquido sinovial y sangre variables antes y después del tratamiento.

Factor de necrosis tumoral-α

TNF-α fue detectable en el líquido sinovial de siete pacientes antes del tratamiento y siete pacientes después del tratamiento, es decir, el 33% de los pacientes tenían niveles detectables en cada ocasión, pero sólo un paciente tuvo niveles detectables en ambas ocasiones (Figura 1]. Siete pacientes presentaron disminución, aumentó seis, y ocho mostraron sin cambios los niveles después del tratamiento. Todos los pacientes con tratamiento previo detectable líquido sinovial nivel de TNF-α mostró una reducción del mediador de una mediana de 65 y una mediana de 0 (P = .018).

Todas las muestras de plasma mostró pretratamiento nivel detectable de TNF-α. Siete de los 12 pacientes con muestras de plasma mostraron disminución de TNF-α niveles después del tratamiento y cinco mostraron un aumento de los niveles. Por lo tanto, no compatible o cambio significativo en el nivel plasmático de TNF-α después del tratamiento.

No hubo diferencias significativas en relación con el cambio de líquido sinovial TNF-α niveles después del tratamiento entre los pacientes con un seguimiento adjetivo forma intervalo más corto que el intervalo medio (40 días) en comparación con un largo seguimiento adjetivo forma intervalo.

Los cambios después de tratamiento con glucocorticoides en relación con el tratamiento previo de TNF-α niveles

El pretratamiento con el líquido sinovial nivel de TNF-α se correlacionó negativamente con el cambio en el líquido sinovial de TNF-α y ATM dolor al máximo la apertura oral, es decir, un alto pretratamiento líquido sinovial TNF-α se asoció con una reducción de TNF - α ATM en el líquido sinovial y la eliminación de la ATM movimiento dolor (r s = -0,86, n = 21, P <.001 s y r = -0,51, n = 21, P = .017, respectivamente; Figura 2] después del tratamiento .

Relación entre los cambios después de tratamiento con glucocorticoides

El cambio en el líquido sinovial de TNF-α, posterior al tratamiento se correlacionó positivamente con el correspondiente cambio en la ATM dolor al máximo la apertura bucal (r s = 0,50, n = 21, P = .020; Figura 3], es decir, una disminución de TNF-α se asoció con una eliminación del dolor de la ATM.

El cambio en el líquido sinovial de TNF-α mostró una tendencia a una correlación positiva al cambio en suero de proteína C reactiva durante el período de estudio (r s = 0,47, n = 16, P = .068), es decir, un aumento del C - reactive protein nivel tiende a ser asociada con un aumento del líquido sinovial nivel de TNF-α. Proteína C-reactiva ya pasó de niveles anormales en cuatro pacientes y de nivel normal en uno, mientras que disminuyó en ninguno.

Pretratamiento de las relaciones

El líquido sinovial nivel de TNF-α no se correlacionó significativamente con su nivel plasmático (r s = -0,28, n = 14, P = .325).

El líquido sinovial TNF-α nivel se observa una correlación positiva entre la ATM la intensidad del dolor en reposo (r s = 0,59, n = 20, P = .006; Figura 4].

La ternura a la palpación digital del aspecto posterior de la ATM se correlacionó negativamente con el nivel de concentración de partículas thrombocyte (r s = -0,56, n = 16, P = .024), lo que a su vez se correlacionó positivamente a velocidad de sedimentación globular ( s r = 0,60, n = 17, P = .012) y proteína C reactiva (r s = 0,56, n = 17, P = .018).

Presencia de un dolor reflejo palpebral, pero no la ternura, a la palpación digital de ambos laterales y posterior aspectos de la ATM se correlacionó negativamente a la presión de la ATM umbral de dolor (r s = -0,55, n = 21, P = .010 y r s = -0,51, n = 20, P = .021, respectivamente; Cuadro 3].

DISCUSIÓN

Este estudio indica que los entes locales TNF-α relacionados con los mecanismos de influir en el efecto del tratamiento de los glucocorticoides sobre ATM movimiento y dolor que la presencia de TNF-α en el líquido sinovial predice una positiva respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedad crónica inflamatoria ATM trastornos. ATM movimiento dolor clínico es la variable con la mejor relación con una condición inflamatoria de la ATM según lo determinado por la presencia de mediadores de la inflamación en el líquido sinovial [5, 17] y, por tanto, la más válida signo clínico de la artritis ATM.

Alto líquido sinovial TNF-α nivel antes del tratamiento se asoció con la eliminación del dolor de ATM en la apertura oral máxima después del tratamiento. Una disminución de líquido sinovial TNF-α, posterior al tratamiento fue asociada con la eliminación del dolor de ATM en la apertura oral máxima. De hecho, el líquido sinovial de alto nivel de TNF-α ha sido previamente demostrado ser asociados con el dolor en la boca de apertura máximo [5]. Líquido sinovial TNF-α. por lo tanto, parece ser predictivo de los resultados del tratamiento con glucocorticoides de esta entidad ATM dolor, que muy probablemente se debe a la inhibición de la intra-articular los mecanismos del dolor provocado por el movimiento conjunto y modulada por TNF-α. Al mismo tiempo, los pacientes con detectables, es decir, patológico, el líquido sinovial de TNF-α niveles más altos ATM intensidad del dolor en la ATM en reposo que aquellos con niveles indetectables, lo que indica que sinovial TNF-α participa en la modulación del dolor en reposo como así. El nivel plasmático de TNF-α no se asoció con dolor de ATM en este estudio, lo que indica un local en primer lugar, en vez de sistémico, la influencia de TNF-α sobre la reducción de dolor de ATM tratamiento con glucocorticoides y apoya la anterior afirmación de que el TNF-α media dolor en el tejido sinovial de la ATM [5].

ATM descanso dolor y sensibilidad al tacto a la palpación digital disminuyó después intra-articular, el tratamiento con glucocorticoides, que está de acuerdo con varios estudios anteriores [18 - 20]. En este estudio, la ternura a la palpación digital del aspecto posterior de la ATM se correlacionó negativamente con el nivel de concentración de partículas thrombocyte lo que a su vez se asoció con los marcadores de inflamación, velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva. Esto sugiere que la ternura posterior no está directamente relacionada con la actividad inflamatoria sistémica. En lugar de ello, los mecanismos de dolor local son probablemente más importante, que sería partidario de una respuesta de esta entidad para el dolor intra-articular, la administración de glucocorticoides.

Una explicación de la ausencia de observar el efecto del tratamiento sobre el dolor en la boca el máximo de apertura puede ser la gran proporción de pacientes con niveles indetectables de líquido sinovial TNF-α antes del tratamiento ya que los niveles detectables de pretratamiento de líquido sinovial TNF-α se encontraron para predecir la reducción del dolor máximo en la apertura bucal.

No se observaron efectos del tratamiento sobre la presencia del reflejo palpebral dolor a la palpación digital ATM o ATM presión umbral de dolor. Estas variables, se relacionan entre sí, pero no a la presencia de la ternura a la palpación. Los resultados presentados indican que los diferentes mecanismos del dolor modulan la ternura a la palpación digital, por un lado y el dolor reflejo de la palpación digital y la presión de umbral de dolor en la ATM por el otro. En consecuencia, glucocorticoides realmente parece tener efectos diferentes en diferentes entidades del dolor, que en parte puede deberse a diferentes orígenes de estas entidades dolor. ATM dolor en la boca el máximo de apertura está probablemente relacionada a los intercambios intracomunitarios de dolor articular mecanismos [17], mientras que la ATM presión umbral de dolor-, así como el dolor reflejo palpebral probablemente están relacionados con los mecanismos del dolor en el lateral tejidos periarticulares. Por lo tanto, parece que hay una diferencia en los mecanismos entre el dolor y el reflejo de la ternura a la palpación de la articulación, lo cual es difícil de explicar, pero puede incluir la activación de distintos subgrupos de nociceptors. Hay razones para considerar el dolor en la boca el máximo de apertura como intra-articular, allodynia, lo que corrobora los resultados anteriores [17]. Ha sido la hipótesis de que la presión umbral de dolor en reposo y el dolor de la ATM son modulados por diferentes mecanismos del dolor [20], que es apoyada por los resultados de este estudio, ya que no había relación entre estas variables que respondieron diferente a la administración local de glucocorticoides. Los estudios futuros deben investigar si la ternura a la palpación digital representa intra-articular, dolor o periarticulares dolor o ambas cosas.

El líquido sinovial TNF-α niveles disminuyeron constantemente después del tratamiento en los pacientes con niveles detectables de pretratamiento. El efecto clínico de glucocorticoides dolor en la ATM puede, pues, se explica por su bien documentado efecto inhibidor sobre el TNF-α producción [1]. Además de sus efectos directos, TNF-α también induce la producción de, por ejemplo, IL-1 β, IL-6, IL-8, y las prostaglandinas en el tejido sinovial inflamado [8, 9, 21, 22]. Además, a las movilizaciones de los receptores de glucocorticoides aumentar la expresión de genes de codificación anti-inflamatorios proteínas [1]. El efecto del tratamiento observado en la ATM de descanso dolor y sensibilidad al tacto a la palpación digital puede ser realizada por la reducción de varios mediadores locales dolor local o el aumento de expresión de anti-inflamatorios proteínas modulada por TNF-α.

En este estudio, el 33% de los pacientes tenían niveles detectables de TNF-α en el líquido sinovial de muestreo en cada ocasión, lo que está de acuerdo con otros estudios de similares categorías de pacientes [5, 23]. Sin embargo, en seis de los pacientes, el líquido sinovial nivel de TNF-α aumentó de indetectable a niveles detectables durante el período de estudio después del tratamiento. El pequeño pero significativo aumento de la proteína C-reactiva observada en el conjunto de la muestra del paciente indica un ligero aumento en la actividad inflamatoria sistémica durante el seguimiento de forma adjetivo período. El aumento observado en el líquido sinovial de TNF-α niveles está probablemente relacionada a este aumento de la actividad inflamatoria sistémica. Esto es apoyado por la tendencia a una asociación entre el aumento de líquido sinovial TNF-α y proteína C reactiva. El local liberación de TNF-α en la ATM es, pues, más probable es que el aumento por el aumento de la inflamación sistémica y el aumento concomitante de proteína C reactiva. Otra pero menos probable explicación es que la duración del período de tiempo entre el tratamiento y el seguimiento de forma adjetivo es demasiado largo para una posibilidad razonable de detectar una reducción temporal en el líquido sinovial de TNF-α después del tratamiento. Sin embargo, ninguna diferencia se observó entre los pacientes con intervalos más cortos en comparación con intervalos más largos en relación con el efecto del tratamiento en el líquido sinovial de TNF-α. Además, aquellos pacientes con un nivel detectable de pretratamiento synvial líquido TNF-α, que posiblemente podrían mostrar una reducción del mediador, lo hicieron significativamente.

En este estudio, todos los pacientes tenían mediadores en la ATM líquido sinovial que indica un proceso inflamatorio, que apoya el diagnóstico clínico de "ATM trastorno inflamatorio" en cuanto a si existe un verdadero intra-articulares inflamatorias condición. El líquido sinovial mediador perfil observado en este estudio fue similar entre los distintos subgrupos clínicos de diagnóstico.

En conclusión, este estudio indica que la presencia de TNF-α en el líquido sinovial predice un efecto del tratamiento de intra-articular, la inyección de glucocorticoides en ATM movimiento dolor en pacientes con enfermedad crónica inflamatoria trastornos ATM.

Los autores desean reconocer la habilidad de laboratorio clínico y la asistencia de la Sra Karin Trollsås, Agneta Gustafsson, y Marie-Louise Bjerdahl. Este estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Karolinska, de Suecia Asociación Dental, Folktandvården Sörmland (FOU), y la Sörmlands läns landsting (FOU).