PPAR Research, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Diabetes, TZDs y hueso: una revisión de la evidencia clínica

Hindawi Publishing Corporation
Ann V. Schwartz

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Resumen

Prueba de roedores y los modelos in vitro sugieren que la activación de PPAR-γ por tiazolidindionas (TZDs) provoca el aumento de la médula ósea y la disminución de adiposidad osteoblastogenesis, lo que resulta en la pérdida de hueso. TZDs son prescritos para el tratamiento de la diabetes, proporcionando una oportunidad para determinar si PPAR-γ activación también impactos ósea en los seres humanos. Además, desde la diabetes tipo 2 se asocia a un mayor riesgo de fracturas, una comprensión de los efectos clínicos de TZDs sobre el hueso es necesaria para orientar los esfuerzos de prevención de fracturas en esta población. Esta revisión resume los resultados actuales en relación con la diabetes tipo 2 y aumento del riesgo de fracturas y, a continuación, considera que las pruebas disponibles en relación con TZD uso y el metabolismo óseo en los seres humanos.

INTRODUCCIÓN

Las tiazolidindionas (TZDs) son un tratamiento efectivo para la diabetes que aumentan la sensibilidad a la insulina a través de la activación de un proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPAR) - γ. La activación de PPAR-γ por TZDs también pueden causar un aumento de la adiposidad de médula ósea y una disminución en osteoblastogenesis, lo que redujo la formación de hueso [1]. TZDs, según se informa, causa la pérdida ósea en algunos [1 - 4], pero no todos [5], los modelos de roedores. Sin embargo, se dispone de poca información sobre los efectos de TZDs sobre el hueso en los seres humanos.

El aumento del uso de TZD tratamiento se lleva a cabo en el contexto de una creciente evidencia de que la diabetes tipo 2 (DM2) se asocia con un mayor riesgo de fractura. Si TZDs causa la pérdida ósea en los seres humanos, el uso de tratamientos TZD puede añadir a este aumento del riesgo de fracturas. Informes sobre TZD uso y el riesgo de fractura no están disponibles actualmente, en parte porque el uso generalizado de TZDs es relativamente reciente. Algunos clínica limitada y los estudios observacionales han abordado el impacto de TZD uso en el recambio óseo y la densidad ósea. Esta revisión presenta pruebas actuales que la diabetes tipo 2 se asocia a un mayor riesgo de fracturas y, a continuación, considera que la evidencia disponible sobre el impacto del uso TZD sobre el hueso en los seres humanos.

Diabetes tipo 2 se asocia con un aumento del riesgo de fractura
Nonvertebral fracturas

Hasta hace relativamente poco tiempo, la diabetes tipo 2 no se considera un factor de riesgo de fractura. La diabetes de tipo 2 está asociada con un aumento de peso que proporciona protección frente a la mayoría de las fracturas. En 1980, un gran estudio retrospectivo mediante la Mayo Clinic registros informó de que la diabetes no se asoció con mayor riesgo de fractura, salvo en el tobillo [6]. Sin embargo, estudios recientes han informado de que las personas con diabetes tipo 2 están en mayor riesgo de cadera (Tabla 1] [7 - 14], húmero proximal [9, 10], pie [9, 15], y todos los nonvertebral fracturas combinadas (Tabla 2] [9, 10, 13, 16].

Como se muestra en la Tabla 1, las ajustadas por edad efecto estimaciones para el riesgo relativo de fractura de cadera relacionadas con la diabetes tipo 2 van desde 1,1 a 5,8 en las mujeres de mayor edad y el 1,0 a 7,7 en hombres mayores. La diabetes se asocia generalmente con sobrepeso y con una mayor densidad mineral ósea (DMO). De este modo, con ajuste para el tamaño corporal y / o la DMO en estos estudios, los riesgos relativos son algo más altos.

Deterioro de metabolismo de la glucosa

Dos estudios han examinado también el aumento del riesgo de fracturas en las personas con problemas de metabolismo de la glucosa. En ambos estudios, las personas con problemas de metabolismo de la glucosa, así como las personas con diabetes tienen mayor DMO que aquellos con la homeostasis de la glucosa normal. En el Estudio Rotterdam, intolerancia a la glucosa, en comparación con tolerancia a la glucosa normal, se asoció con un menor riesgo de fractura nonvertebral, ajustado para la DMO y el tamaño corporal (HR = 0,80, IC 95%: 0,63-1,00) [13]. Los resultados de la Salud, el Envejecimiento, y la composición corporal de estudios (Health ABC) mostraron un aumento modesto en nonvertebral el riesgo de fractura en las personas con problemas de glucosa en ayunas, pero los intervalos de confianza fueron amplios (ajustado HR = 1,34, IC 95%: 0,67-2,67) [16 ].

Fracturas vertebrales

Sobre la base de los resultados de tres estudios que identificaron fracturas vertebrales en las radiografías de columna, parece que el riesgo de fracturas vertebrales no podrán ser incrementadas con diabetes tipo 2. La mujer diabética de 50 años de edad y más años en un estudio canadiense había ningún aumento en las fracturas vertebrales prevalentes (OR = 0,92, IC 95%: 0,67-1,25) [17]. Además, no hubo diferencias en las fracturas vertebrales prevalentes de la condición de diabetes entre las mujeres de edad avanzada con una baja densidad ósea inscritos en la prueba de fractura de intervención [18]. Para incidente fracturas vertebrales, el estudio de las fracturas osteoporóticas (SOF) informó de que no se aumenta el riesgo en mujeres con diabetes tipo 2 durante un promedio de 3,7 años (OR = 1,1, IC 95%: 0,69-1,83) [9].

Razones para aumentar el riesgo de fracturas: las caídas y la resistencia ósea

Las razones para el aumento del riesgo de fracturas con diabetes tipo 2 no se conocen bien. DM2 tienen mayor promedio de DMO o incluso después del ajuste para el tamaño corporal [19 - 21]. Sin embargo, diabéticos hueso puede ser más frágil para un determinado DMO [22]. También hemos encontrado pruebas de la Salud en el ABC de estudios de más edad que las mujeres blancas con diabetes estaban perdiendo hueso en la cadera con más rapidez que aquellos sin diabetes, aunque los diabéticos mujeres tuvieron mayor DMO en la línea de base [23]. La mayor pérdida de hueso en parte explica por una mayor pérdida de peso en los diabéticos, en comparación con nondiabetic, las mujeres. La pérdida de peso se correlaciona con la pérdida de hueso y un aumento de recambio óseo en los adultos mayores [24, 25]. Las razones de una mayor pérdida de peso con diabetes en esta cohorte no se conocen. Sin embargo, un estudio realizado en los indios Pima informó de que la pérdida de peso después de la aparición de la diabetes se encontró en aquellos que no fueron tratados con medicamentos hipoglucemiantes [26].

DM2 también se asocia con un mayor riesgo de caídas [27 - 30]. Más frecuentes caídas son conocidos por aumentar el riesgo de fractura, y esto probablemente para al menos algunos de los más altos del riesgo de fracturas con la diabetes. Sin embargo, el ajuste de frecuencia de las caídas no ha explicado plenamente la asociación entre diabetes y fractura en estudios previos [9, 16]. Es probable que otros factores como la disminución de la resistencia ósea y la pérdida de hueso también contribuirá a aumentar el riesgo de fractura [31].

Similar al conocido conclusiones en el marco más amplio de población, la disminución de la DMO predice fracturas en adultos mayores con diabetes. Entre los diabéticos adultos mayores en el ABC Salud de estudios, los que sufrió una fractura tuvo un promedio total de cadera DMO en la línea de base que fue de 15% más bajos que los sin fractura [16]. Así, aunque la diabetes tipo 2 se asocia con una mayor DMO, la pérdida de DMO sería aún espera un aumento del riesgo de fracturas.

Se ha sugerido que el uso TZD puede explicar algunas de las aumentó el riesgo de fracturas observada en los adultos mayores con diabetes tipo 2 [32]. Sin embargo, los datos de estudios que informan un aumento del riesgo de fracturas con diabetes generalmente se adquirió antes de su uso de TZDs para tratamiento de la diabetes. Troglitazone está disponible en los EE.UU. desde 1997 hasta 2000, cuando fue retirado del mercado debido a casos raros de enfermedad hepática mortal. La pioglitazona y rosiglitazona fueron los primeros disponibles para la prescripción en los EE.UU. en 1999. En 2001, TZDs representaron el 17% de cuota de mercado para los medicamentos hipoglucemiantes orales [33]. Es poco probable que TZD uso de las cuentas actualmente publicado informes de un aumento del riesgo de fractura con diabetes tipo 2.

TZDS y la pérdida de hueso
Prueba de roedores y los modelos in vitro

Varias líneas de evidencia de roedores in vitro y los modelos apuntan a la posibilidad de que el tratamiento con TZDs provoca la pérdida de hueso. Los resultados de estas investigaciones se examinan en los artículos que acompañan a esta edición especial y sólo se menciona brevemente aquí. En modelos de roedores, Rzonca et al [1] y otros [2] han informado de la pérdida ósea con el tratamiento de rosiglitazona en modelos de ratones, y Sottile et al [3] encontró la pérdida de hueso en ratas ovariectomized tratados con rosiglitazona, aunque no se observó efecto en los animales intactos . Jennermann et al informaron de la DMO disminuyó durante el tratamiento con pioglitazona en ratas [4]. Sin embargo, Tornvig et al troglitazone informó de que el tratamiento no causó la pérdida de hueso en ratones [5].

Los estudios in vitro han demostrado que el PPAR-γ activación con TZDs promueve la diferenciación de células precursoras en adipocitos e inhibe su diferenciación en osteoblastos [34, 35]. Estos efectos de PPAR-γ activación no están necesariamente unidas entre sí. El uso de ligandos distintos de rosiglitazona para activar PPAR-γ se ha demostrado que promover únicamente la proadipogenic o sólo las vías antiosteoblastogenic [36, 37]. Estos resultados sugieren que puede ser posible identificar PPAR-γ activadores que promuevan la sensibilidad a la insulina sin inhibir osteoblastogenesis [38].

La evidencia de estudios clínicos

Los actuales estudios clínicos el uso de TZD y hueso, están limitados en tamaño y diseño del estudio y no han producido resultados consistentes.

DIRECCIONES FUTURAS

Dada la evidencia de la pérdida ósea en modelos de roedores, sería prudente para comprender el impacto del tratamiento en TZD ósea en los seres humanos, sobre todo porque estos fármacos están siendo considerados para la prevención, así como el tratamiento de la diabetes. A cuidadosamente diseñado ensayo clínico que se necesita en esta coyuntura para probar si TZD uso causa la pérdida de hueso. La nueva investigación particular necesidad de hacer frente a las limitaciones de las exploraciones DXA en el contexto de un tratamiento que los cambios de composición corporal y puede alterar la composición de médula ósea. Ahora que TZD uso se ha vuelto más frecuente, los datos de grandes estudios observacionales con fractura resultados podrían utilizarse para hacer frente a las TZD asociación entre el uso y el riesgo de fractura.

CONCLUSIÓN

Los estudios clínicos hasta la fecha en TZD y hueso se han limitado por su pequeño tamaño y relativamente corta duración de uso de TZD. Además, estudios realizados hasta la fecha han sido observacionales han incluido o sólo un grupo de tratamiento. Separe los datos clínicos no están disponibles en las dos TZDs actualmente en uso, la rosiglitazona y la pioglitazona. Por lo tanto, no sabemos si la pérdida ósea observada con TZD administración en algunos modelos de roedores también se producen en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con TZDs. Una bien diseñada ensayo clínico, previsto específicamente para examinar el impacto de TZD uso en la densidad ósea, se aclarará esta cuestión. Debido a los adultos mayores con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de fractura, un estudio más a fondo de TZDs es necesaria para evaluar el posible riesgo de pérdida ósea. Al mismo tiempo, los estudios clínicos de los efectos de TZDs sobre el hueso podría proporcionar información valiosa sobre el papel del PPAR-γ en el metabolismo óseo.