PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Las funciones metabólicas de un proliferador de peroxisoma activados por receptores β / δ en músculo esquelético

Hindawi Publishing Corporation
Céline Gaudel, Paul A. Grimaldi

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Resumen

Proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs) son factores de transcripción que actúan como sensores de lípidos y adaptar el metabolismo de diversos tejidos a la concentración de lípidos de la dieta. PPARs son objetivos farmacológicos para el tratamiento de trastornos metabólicos. PPAR α y PPAR γ se activan de hipolipemiantes y sensibilizador de insulina-compuestos, como los fibratos y tiazolidindionas. Las funciones de PPAR β / δ en los reglamentos metabólicas sigue sin estar claro hasta hace poco. Tratamiento de la obesidad monos y roedores específicos de PPAR β / δ agonistas promovido la normalización de parámetros metabólicos y la reducción de la adiposidad. Recientes evidencias sugiere que algunas de estas acciones son beneficiosas en relación con la activación del catabolismo de ácidos grasos en el músculo esquelético y también que PPAR β / δ está implicado en la adaptación del músculo esquelético a los cambios ambientales, como a largo plazo de ayuno o ejercicio físico , Por el control del número de myofibers oxidativo. Estas observaciones se indica que PPAR β / δ agonistas podría tener utilidad terapéutica en el síndrome metabólico mediante el aumento de consumo de ácidos grasos en el músculo esquelético y la reducción de la obesidad.

1. INTRODUCCIÓN

La prevalencia de obesidad del adulto y la obesidad asociada a trastornos metabólicos, incluyendo la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensión y dislipidemia, ha alcanzado proporciones epidémicas en los países industrializados. Las causas del aumento de este grupo de patologías, conocido como el síndrome metabólico, son múltiples y no totalmente aclarada. Sin embargo, se acepta que los factores ambientales, tales como el exceso de ingesta de alimentos y la falta de ejercicio físico, que caracterizan el estilo de vida occidental y dar lugar a la homeostasis desequilibrio lipídico, son los principales contribuyentes en el desarrollo de estas patologías. Homeostasis de lípidos requiere un estricto equilibrio entre la disponibilidad de lípidos y el consumo de lípidos. En la situación normal, los ácidos grasos procedentes ya sea de alimentos o de la lipogénesis hepática son utilizados como sustratos energéticos en el corazón y músculos esqueléticos. El tejido adiposo desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los lípidos y puede manejar un aumento transitorio en los lípidos de la disponibilidad cada vez mayor la cantidad de triglicéridos almacenados. Sin embargo, a largo plazo el exceso de lípidos de la dieta y / o disminución del gasto energético crear una profunda perturbación de este equilibrio fisiológico que conduzcan a un aumento permanente en la disponibilidad de ácidos grasos y, a largo plazo, a la acumulación de triglicéridos y otros lípidos en diversos tejidos, como el adiposo, hígado, páncreas y músculo esquelético. Ese depósito de lípidos da lugar a alteraciones de la respuesta de insulina y la disfunción metabólica [1]. Durante la última década, se ha demostrado que la hipertrofia del adipocito, una característica típica de obesidad del adulto, los resultados en una profunda alteración de adipokine producción y menoscaba el normal crosstalk entre el tejido adiposo y los demás órganos aumentar la desórdenes metabólicos [2]. Varias evidencias indican claramente que reducir el contenido de lípidos en sangre e insulina sensible a los tejidos es un desafío crucial para prevenir el síndrome metabólico. Para alcanzar este objetivo, el estilo de vida de intervención ha demostrado ser una estrategia eficaz. Por ejemplo, pérdida de peso, dando lugar a una normalización de adipocito tamaño y la secreción de adipokine, recurrente y el ejercicio físico, promover el incremento del gasto energético en el músculo esquelético y el corazón, tienen fuertes efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 en humanos [3]. Debido a cambios en el estilo de vida occidental es muy dudoso, farmacéutica enfoques imitando la acción metabólica de la pérdida de peso y / o ejercicio físico debe ser de gran interés. Durante los últimos 15 años, nuestro conocimiento de las bases moleculares de la homeostasis de los lípidos reglamento ha sido mejorado considerablemente y numerosos estudios han demostrado en particular las funciones del proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs) en el control del metabolismo lipídico, capaces de aportar nuevas ideas sobre la tratamiento farmacológico del síndrome metabólico.

2. PPARs: lípidos activado factores de transcripción y los reguladores de metabolismo de los lípidos

PPARs son activados por ligando factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y desempeñar múltiples funciones fisiológicas en varios tejidos. Tres PPAR isotipos, α (NR1C1) , Β / δ (NR1C2) , Y γ (NR1C3) , Se han descrito hasta el momento. Cada uno de los PPAR isotipos está codificada en un gen y las muestras de tejidos de los patrones de expresión selectiva. PPAR α es expresada principalmente en el hígado, corazón, riñón, intestino delgado, y tejido adiposo pardo [4]. Varias formas de PPAR γ se han identificado con distintos patrones de expresión. PPAR γ 2 se encuentra casi exclusivamente en blanco y tejido adiposo pardo, mientras que PPAR γ 1 se expresa en otros tejidos y tipos de células incluyendo intestino, placenta, y los macrófagos [5]. PPAR β / δ tiene un amplio patrón de expresión en los mamíferos adultos, pero es suficientemente expresada en intestino delgado, esquelético y cardiaco músculos, el cerebro y el tejido adiposo [6, 7].

PPARs están organizados en distintos ámbitos. El amino-terminal de dominio está mal conservado entre los tres isotipos y contiene un ligando-independiente transactivation función. La central de dominio, el cual es altamente conservadas, aporta la capacidad de ADN vinculante. El carboxilo terminal región contiene el ligando vinculante y de dominio confiere el ligando-dependiente transactivation función. X-ray estructura cristalina análisis han puesto de manifiesto algunas diferencias importantes en el ligando vinculante bolsillo de PPAR isotipos [8, 9]. Estas diferencias explican por qué PPAR isotipos puede obligar a una gran diversidad de moléculas y también mostrar una relativa selectividad para tanto naturales como sintéticas ligandos.

PPARs heterodimerize con el receptor retinoide X (R-XR, NR2B) y se unen a un determinado elemento de respuesta del ADN, llamado un proliferador de peroxisoma elemento de respuesta (PPRE), que se encuentra en un gran número de genes que codifican proteínas que participan en una variedad de funciones, entre ellas los lípidos y metabolismo de carbohidratos, inflamación, proliferación celular, diferenciación y [10, 11].

Una importante marca de PPAR regulación transcripcional es la interacción con cofactores. El unliganded PPAR / RXR heterodimer interactúa con corepressors que ejercen la represión transcripcional. Se ha propuesto que la unión de ligando promueve un cambio conformacional que es permisiva para la interacción con las proteínas que permitan coactivator nucleosoma remodelación y activación de la transcripción de genes blanco [8, 12]. Varios corepressors y coactivators capaz de interactuar de manera selectiva con los distintos isotipos PPAR se han descrito. Algunos de estos cofactores se expresan en un tejido de manera específica y están controlados por el estado fisiológico en un determinado tejido. Esta selectividad de interacción podría explicar las diferencias específicas de tejido transcripcional actividades de los diversos PPARs y el nivel de actividad de un isotipo en función del nivel de expresión de los cofactores en un determinado tejido o situación fisiológica.

Ahora se estableció que PPARs son lípidos sensores y adaptar el metabolismo de diversos tejidos a la concentración de lípidos de la dieta. Esta función está relacionada con la capacidad de los distintos PPAR isotipos de obligar a los ácidos grasos y de ácidos grasos derivados y para regular la expresión de varios genes implicados en la absorción de ácidos grasos, la manipulación y el metabolismo en diversos tejidos. Long-ácidos grasos de cadena, ya sea saturados o insaturados, apareció casi por igual activa de los tres isotipos PPAR y, curiosamente, el metabolismo de los ácidos grasos no se requiere, como 2-bromopalmitate, un nonmetabolized de ácidos grasos, que parece ser un potente PPAR agonista en preadipose células [13].

Varios derivados de ácidos grasos han demostrado ser agonistas de PPAR. Estas moléculas parecen ser más selectivos para el PPAR isotipos que los ácidos grasos. Por ejemplo, el 15-deoxy-Δ12, 14 - PGJ2 (15d-PGJ2) es un selectivo agonista PPAR γ [14], leucotrieno B4 y se oleylethanolamide activar selectivamente los α isotipo [15, 16], y la prostaciclina es más activo en PPAR β / δ que en los otros isotipos [17]. Sin embargo, como no es posible estimar la concentración de ácidos grasos y de ácidos grasos derivados dentro del compartimento nuclear, las consecuencias fisiológicas de estas moléculas endógenas como ligandos de PPAR sigue siendo una cuestión abierta.

Debido a su potencial interés terapéutico para el tratamiento de trastornos metabólicos, varias clases de ligandos de PPAR sintéticos se han desarrollado. Fibratos, utilizado desde hace varios años como hypolididemic compuestos, son ligandos específicos / activadores de PPAR α [4]. Hipolipemiante acción de los fibratos se debe principalmente a su capacidad de upregulate, a través de la activación PPAR α, varios genes implicados en hepática de ácidos grasos de oxidación que imitan los efectos del ayuno que los aumentos PPAR α expresión en el hígado [18].

Las tiazolidindionas [19] que son potentes y específicos de los activadores γ isotipo se utilizan como sensibilizadores de insulina. Esta acción es, paradójicamente, relacionadas con la acción de adipogenic PPAR γ. Se ha demostrado que tiazolidindionas promover una remodelación del tejido adiposo mediante la contratación de nuevo y metabólicamente activas adipocitos. Estos nuevos adipocitos tener efectos beneficiosos mediante el aumento de la capacidad de almacenamiento de los ácidos grasos y de la normalización de la secreción de adipokine [20].

Más recientemente, los compuestos capaces de vincular específicamente y activar PPAR β / δ se han desarrollado y se ha demostrado que estos compuestos tienen efectos metabólicos beneficiosos en animales obesos [21, 22]. La disponibilidad de estos potentes y específicos de agonistas y la construcción adecuada de celulares y modelos animales de manifiesto las importantes funciones de este isotipo PPAR en el metabolismo lipídico, sobre todo en músculo esquelético, y señaló el receptor nuclear como un objetivo potencial para el tratamiento farmacológico de metabólicas síndrome.

Muchos estudios revelaron que PPAR β / δ agonistas puede ser eficaz para normalizar compuestos de varios parámetros biológicos perturbado durante el síndrome metabólico. Algunos de estos estudios se realizan utilizando el GW1516 compuesto que activa PPAR β / δ en concentraciones muy bajas, tanto in vitro e in vivo con un 1,000 veces la selectividad sobre los otros isotipos PPAR [23]. Un interesante estudio realizado por Oliver et al. ha evidenciado el beneficiario GW1516 acciones de la administración de insulina en obesos resistentes a los monos [21]. De hecho, una de 4 semanas de tratamiento con el PPAR β / δ agonista aumento de lipoproteínas de alta densidad de colesterol, disminución de las lipoproteínas de baja densidad de colesterol, la reducción de los niveles de las pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad, y normalizada la insulina y los niveles de triglicéridos en sangre. Por otra parte, se informó de que la misma molécula de reducción de adiposidad y una mejor respuesta a la insulina inducida por dieta y los ratones genéticamente obesos [22, 24].

Los mecanismos involucrados en estas acciones beneficiosas de PPAR β / δ agonista de la administración a los animales obesos no está completamente aclarada y, como el receptor nuclear se expresó en términos generales, es probable que estas acciones son la participación de varios tejidos. Sin embargo, durante los últimos últimos años, varias evidencias experimentales procedentes de ambos cultivos celulares y estudios in vivo han indicado que PPAR β / δ desempeña un papel central en la regulación del metabolismo de los lípidos y de adaptación en el desarrollo del músculo esquelético y que las respuestas de este tejido podría explicar algunos de los antidiabéticos y reductores de lípidos acciones de PPAR β / δ agonistas en los animales obesos.

3. PPAR β / δ: FUNCIONES DE REGULACIÓN EN EL PODER DEL METABOLISMO Y FISIOLOGIA

PPAR β / δ es varias veces más abundantes que los otros isotipos PPAR en roedores y humanos de los músculos [25]. Por otra parte, hemos demostrado que a largo plazo de ayuno [26] y la resistencia de formación [27], dos situaciones fisiológicas se caracteriza por un aumento en los músculos catabolismo de ácidos grasos, el aumento de PPAR β / δ ARNm y proteínas contenido en el músculo esquelético del ratón. Algo similar PPAR β / δ upregulation se observó en el músculo humano después de uno a largo plazo oa corto plazo ejercicio moderado formación [28 - 30].

Músculo esquelético representa aproximadamente el 40% de la masa corporal y, en este tejido, gasto energético, la sensibilidad a la insulina, y la preferencia de combustible son muy afectados por el trabajo muscular y la composición myofiber [31, 32]. Dependiendo de sus funciones fisiológicas, los diferentes músculos contienen porcentajes variables de myofibers específicas que difieren en los dos contráctiles y metabólicas propiedades. Tipo 2b myofibers expresar rápido isoformas de proteínas contráctiles y sintetizar ATP principalmente anaeróbico de glycolysis. Tipo 2 bis myofibers rápido expresar proteínas contráctiles, pero contienen más mitocondrias, y son capaces de sintetizar ATP de la oxidación de glucosa y ácidos grasos. Tipo 1 myofibers también tienen un metabolismo oxidativo y expresar el lento isoformas de proteínas contráctiles. Por ejemplo, sóleo, que está implicada en la resistencia de obras, contiene casi exclusivamente de tipo 1 y tipo 2 bis oxidativo myofibers, mientras que el blanco gastrocnemio contiene la mayoría de tipo 2b glicolítico myofibers y está implicado en el corto plazo y de ejercicio intenso. Es importante destacar que, myofiber la composición de un determinado músculo no es fijo y se modifica en algunos fisiológico o situaciones patológicas. Endurance formación promueve un tipo de fibra de transición en humanos y roedores. En el músculo humano, ejercicio moderado induce una transición de tipo 2b a fenotipo tipo 2a [33], mientras que un ejercicio más intenso es necesaria para una transición hacia el fenotipo tipo 1 [34]. Contribuciones Voluntarias de ejercicio aumenta el tipo 2a myofiber porcentaje del ratón en varios músculos con o sin hiperplasia, es decir, incremento en el número total myofiber [35]. Vida sedentaria y la diabetes tipo 2 conducir a lo contrario fenotipo con una reducción del fenotipo oxidativa de los músculos diferentes [36, 37].

3,1. PPAR β / δ regula la quema de ácidos grasos en el músculo esquelético

Muoio et al. informó que la exposición de humanos diferenciados o rata L6 myotubes a una muy selectiva PPAR β / o agonista δ a un agonista PPAR α igualmente el aumento de la oxidación de ácidos grasos y la expresión inducida por lípidos de varios genes reguladores, como la disociación de proteínas 3 (UCP3), piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4), carnitina y palmitoyltransferase 1 (CPT1). Estas observaciones sugirieron una redundancia en las funciones reguladoras de ambos isotipos PPAR en el metabolismo de los ácidos grasos en cultivos de myotubes [38]. Para establecer la directa implicación de PPAR β / δ en el control del metabolismo de los lípidos en las células musculares, se realizó ganancia de la función y la pérdida de función de los estudios de overexpressing ya sea nativo o dominante negativo formas de la energía nuclear en el receptor C2C12 miogénica células. Nos mostró que la exposición de diferenciada C2C12 myotubes a 2-bromopalmitate, un nonmetabolized de ácidos grasos, o para GW0742, un PPAR β / δ agonista, upregulated expresión de los genes implicados en la absorción de ácidos grasos, la manipulación y el metabolismo, tales como ácidos grasos Translocase (FAT/CD36), corazón - Ácidos grasos proteína de unión (H-FABP), y CPT1. Por otra parte, la implicación directa de PPAR β / δ en este reglamento fue establecido por la demostración de que las respuestas fueron, respectivamente, el aumento en PPAR β / δ-overexpressing células y casi completamente abolida en células que expresan la forma dominante negativa de PPAR β / δ [26]. Una expresión de microarrays de perfiles estudio confirmó estos hallazgos y demostraron que en L6 myotubes, la activación de PPAR β / δ upregulated expresión de un gran grupo de genes que controlan el transporte de ácidos grasos, β-oxidación, la respiración mitocondrial, la disociación y la energía [22]. Curiosamente, Dressel et al. demostrado que las distintas PPAR isotipos diferentes regulado en las vías metabólicas diferenciadas C2C12 células. Se informó de que PPAR β / δ controlada catabolismo de ácidos grasos, mientras que PPAR α estuvo involucrado en el control de la absorción de fructosa y el metabolismo del glucógeno, y PPAR γ expresión controlada de genes implicados en la absorción de glucosa y lípidos de síntesis [39].

Junto a estos datos obtenidos con cultivos de myotubes, se informó de que la administración de PPAR β / δ agonista upregulated expresión de varios genes implicados en el metabolismo de los lípidos y ácidos grasos y catabolismo reducido contenido en lípidos en el músculo esquelético del ratón [22].

La demostración de que PPAR β / δ inducida por los agonistas de la quema de ácidos grasos en los músculos, explica, al menos parcialmente, los efectos beneficiosos de este tratamiento en los animales obesos, ya que está bien establecido que el catabolismo de ácidos grasos se reduce en los músculos de diabéticos y obesos y animales deposición de lípidos que está llevando a la resistencia a la insulina, sobre todo en los tejidos musculares [1, 36, 37]. Por otra parte, la generación de modelos transgénicos de un músculo específico sobreexpresión de PPAR β / δ puesto de manifiesto otro importante e interesante función de los receptores nucleares en la fisiología del músculo que podría ser muy importante para la comprensión de los mecanismos implicados en los efectos beneficiosos de PPAR β / Δ activación.

3,2. Roles de PPAR β / δ en el metabolismo de los lípidos y las respuestas de adaptación del músculo esquelético

Para seguir investigando el papel de PPAR β / δ en la fisiología muscular, hemos generado un modelo animal que permita un músculo esquelético específicos sobreexpresión del receptor nuclear [27]. En este modelo animal, los PPAR β / δ contenido de proteína se incrementó en un 4 - 6-a veces poco después de su nacimiento, en todos los tipos de myofibers, es decir, oxidativo y glicolítico, rápido y lento-twitch. El análisis histológico reveló que el número de tipo 2 bis myofibers, es decir, twitch oxidativo rápido, se incrementó en los músculos de PPAR β / δ-overexpressing animales cuando se compara con su control littermates. En el músculo tibialis anterior y, en menor medida, en el sóleo, esta remodelación se debió a un aumento en el número total myofiber, con un aumento del tipo 2 bis myofibers, mientras que en otros músculos, como plantaris y EDL, el aumento de tipo 2 bis myofiber número fue sólo debido a la conversión de tipo 2b con el tipo 2 bis myofibers. Estas observaciones fueron confirmadas por la demostración de que PPAR β / δ sobreexpresión dado lugar a una mayor expresión de genes implicados en el catabolismo de ácidos grasos, como el citrato sintasa, h-FABP, y UCP-2.

Otro grupo investigó los efectos del músculo-expresión concreta de un constitutivamente activa PPAR β / δ (VP16 PP-β-AR / δ) forma mutante. Dichos animales muestran un fenotipo más pronunciada se caracteriza por un aumento lento de twitch myofiber número en todos los tipos de músculos, incluidos principalmente rápido twitch músculos [40]. La discrepancia entre los dos modelos animales podría deberse al hecho de que el PPAR-VP16 β / δ tiene una mayor actividad transcripcional y upregulates expresión de los genes que no se ven afectados por la sobreexpresión de tipo salvaje PPAR β / δ. Por ejemplo, PGC-1, que desempeña un papel crucial en la conversión de rápido a lento twitch-twitch myofibers [41], es upregulated en los músculos de VP16 PPAR-β / δ ratones [40], pero no se ha modificado en los músculos de PPAR β / Δ-overexpressing animales [27]. Sin embargo, parece que la sobreexpresión de una u otra nativa o constitutivamente activa PPAR β / δ formas tiene efectos metabólicos beneficiosos en ratones mediante la reducción de adiposidad, disminuyendo el contenido de lípidos en varios órganos, y el aumento de la respuesta de insulina [27, 40].

En conjunto, estos resultados sugiere fuertemente que la sobreexpresión y / o activación del PPAR β / δ imita las acciones del ejercicio físico sobre la remodelación muscular y el metabolismo, por lo menos en el ratón. Varias evidencias experimentales a favor de la hipótesis de que PPAR β / δ desempeña un papel central en la respuesta adaptativa del músculo esquelético al ejercicio de resistencia. Daily natación ejercicio moderado promovido PPAR β / δ upregulation ratón en músculo esquelético [27]. Este incremento en la expresión requiere varias semanas de entrenamiento, mientras que se ha informado de que en el músculo humano, un cambio similar en PPAR β / δ mRNA abundancia tiene lugar después de más corto período de ejercicio [28]. Por otra parte, VP16 PPAR-β / δ ratones mostrar mayor resistencia a la fatiga y el rendimiento de funcionamiento de su control littermates [40]. Los mecanismos moleculares que conducen al aumento de expresión de PPAR β / δ en el músculo esquelético durante el entrenamiento de resistencia aún no se han dilucidado. Del mismo modo, la moleculares y celulares que vinculan acontecimientos la expresión y la activación de los niveles de PPAR β / δ a myoblast oxidativo y la proliferación de fibra a escribir aún no se han caracterizado. Sin embargo, se puede proponer que upregulation del receptor nuclear es uno de los primeros acontecimientos que dieron lugar a cambios en el número de fibras oxidativas, mientras que la activación de PPAR β / δ, de natural o sintético ligandos, controla el grado de conversión de rápido twitch a la lentitud twitch-fenotipo.

4. CONCLUSIONES

Durante los últimos pocos años, el conocimiento de las funciones fisiológicas de PPAR β / δ ha aumentado considerablemente y ahora se estableció que determinados agonistas de los receptores nucleares pueden tener utilidad terapéutica en el síndrome metabólico. Las acciones de PPAR β / δ en el músculo esquelético, es decir, oxidativa myofiber remodelación y aumento de ácidos grasos de la quema de capacidad, puede explicar los efectos beneficiosos de determinados agonistas en la obesidad y resistencia a la insulina mediante la limitación de la disponibilidad de sustrato para la síntesis de lípidos y la acumulación de tejido adiposo y otros tejidos sensibles a insulina. La remodelación muscular inducida por PPAR β / δ activación también puede afectar la función endocrina del músculo esquelético. Ahora se estableció que el ejercicio físico aumenta la quema de ácidos grasos, pero también es cambiar el nivel de secreción de citoquinas muscular, llamado myokines, que el control metabólico respuestas de otros tejidos, incluyendo el tejido adiposo [42]. Se necesitan estudios adicionales para investigar las funciones de regulación de PPAR β / δ activación myokine en la producción. El trabajo futuro es también necesaria para aclarar las funciones de PPAR β / δ en otros tejidos que expresan el receptor nuclear en niveles elevados, como el corazón, los intestinos y el cerebro, con el fin de prevenir cualquier efecto adverso de PPAR β / δ activación.

Lo que es muy importante, nivel de evidencia experimental es todavía limitado a modelos animales y una extrapolación directa de los datos obtenidos con los roedores o primates modelos para el contexto humano es arriesgada, ya que hay grandes diferencias en los reglamentos metabólica entre las especies. Los ensayos clínicos se han iniciado y proporcionará importantes datos acerca de la eficacia, la tolerancia y la seguridad en humanos para algunos PPAR β / δ agonistas. El resultado de tales ensayos clínicos es esperado para confirmar el papel regulador de PPAR β / δ en la fisiología del músculo humano y el metabolismo.

El trabajo realizado en el laboratorio del autor está financiado por el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, el Programa Nacional de Recherche sur le Diabète (n º A04074AS) del Ministère de l'Education Nationale, de l'et Enseñanza Superior de la Recherche, y el Programa Cardiovasculaire, Obésité et Diabète de la Agence Nationale de la Recherche (ANR-05-PDQO-012).