PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

PPARs, la obesidad y la inflamación

Hindawi Publishing Corporation
Rinke Stienstra, Caroline Duval, Michael Müller, Sander Kersten

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Resumen

La prevalencia mundial de obesidad y los trastornos metabólicos está aumentando rápidamente, el aumento de la carga que pesa sobre nuestro sistema sanitario. La obesidad suele ir acompañada por el exceso de grasa en los tejidos de almacenamiento que no sean el tejido adiposo, incluidos el hígado y el músculo esquelético, lo que puede dar lugar a locales de resistencia a la insulina y pueden estimular la inflamación, al igual que en esteatohepatitis. Además, la obesidad cambia la morfología y la composición del tejido adiposo, dando lugar a cambios en la producción de proteínas y secreción. Algunas de estas proteínas secretadas, entre ellos varios mediadores proinflamatorias, puede verse afectada por los macrófagos residentes en el tejido adiposo. Los cambios en el estado inflamatorio del tejido adiposo y el hígado con la obesidad alimentar a un creciente reconocimiento de que la obesidad representa un estado de crónica de bajo nivel inflamación. Varios mecanismos moleculares han estado implicados en la obesidad inducida por la inflamación, algunos de los cuales son moduladas por el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs). PPARs son activados por ligando factores de transcripción que participan en la regulación de numerosos procesos biológicos, incluidos los lípidos y de glucosa en el metabolismo y la homeostasis energética global. Es importante destacar que, PPARs también modular la respuesta inflamatoria, lo que las convierte en una interesante diana terapéutica para reducir la obesidad inducida por la inflamación y sus consecuencias. Esta revisión se abordará el papel de PPARs en la obesidad inducida por la inflamación específicamente en el tejido adiposo, el hígado y la pared vascular.

1. INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la obesidad en todo el mundo ha aumentado progresivamente durante las últimas décadas. En 2000, se estima que más de la mitad de EE.UU. adultos con sobrepeso, mientras que la frecuencia de la obesidad, que se define por un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg / m 2, fue de 20%, lo que supone un aumento del 61% dentro de los 10 años [1]. No sólo tienen cada vez más convertirse en adultos obesos, la obesidad es también sorprendente en una edad mucho más joven que conduzcan a un alto número de niños y adolescentes obesos [2]. A menos drástica que se adopte una decisión, muchos países se enfrentan a una disminución en la esperanza de vida en el siglo 21 debido a la epidemia de obesidad.

La obesidad es el resultado directo de un desequilibrio entre el aporte calórico y gasto energético. El exceso de energía se almacena principalmente en el tejido adiposo en forma de triglicéridos. A pesar de adipocitos están específicamente diseñados para almacenar energía y de fácil llenar el depósito de grasa, los cambios morfológicos asociados con el crecimiento del tejido adiposo no son sin consecuencias para el organismo como un todo [3]. La evidencia ha acumulado lo que sugiere que en respuesta a la hipertrofia del adipocito durante el desarrollo de la obesidad, el tejido adiposo función se ve comprometida.

La obesidad también provoca estructurales y alteraciones metabólicas en otros órganos, incluido el músculo esquelético y el hígado. De hecho, la obesidad está estrechamente relacionada con el almacenamiento de grasa en el hígado y hoy en día es considerado como un importante factor de riesgo para el desarrollo de las enfermedades de hígado graso. La incidencia de hígado graso sin alcohol trastornos (NAFLDs) y la obesidad son, por tanto, íntimamente ligados. Se ha estimado que alrededor del 75% de los sujetos obesos tienen HGCNA mientras que el 20% desarrollan Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que se define como el hígado graso con inflamación [4]. La cantidad de grasa almacenada en el hígado está determinada por el equilibrio entre la absorción de ácidos grasos, los ácidos grasos endógenos síntesis, la síntesis de triglicéridos, la oxidación de ácidos grasos, triglicéridos y de exportación. Los cambios en cualquiera de estos parámetros puede afectar la cantidad de grasa almacenada en el hígado.

La acumulación excesiva de grasa en el tejido adiposo, hígado y otros órganos firmemente predispone al desarrollo de cambios metabólicos que aumentan el riesgo global de morbilidad. Las anormalidades metabólicas que suelen acompañar la obesidad incluyen la hipertensión, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina conduce a hiperinsulinemia y dislipidemia. En conjunto, estas alteraciones se han agrupado en el síndrome metabólico o síndrome X [5]. Las personas que son diagnosticadas con síndrome metabólico tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo II. En la medida en que la ECV es la principal causa de muerte en los países industrializados, las estrategias eficaces para reducir el número de personas con síndrome metabólico son muy necesarios. La obesidad visceral, que se caracteriza por el exceso de grasa en almacenamiento y en todo el abdomen, es la primera causa de las anomalías metabólicas y, por consiguiente, representa un objetivo importante en el tratamiento del síndrome metabólico [6].

En los últimos años, ha quedado claro que la obesidad también da lugar a un mayor estado de inflamación. El vínculo entre la obesidad y la inflamación se estableció por primera vez por Hotamisligil et al. que mostró una correlación positiva entre la masa grasa y la expresión de los genes proinflamatorias factor de necrosis tumoral-α (TNF α) [7]. El vínculo entre la obesidad y la inflamación se ha visto ilustrado por el incremento de los niveles plasmáticos de varios marcadores proinflamatorias incluyendo citoquinas y las proteínas de fase aguda como la proteína C-reactiva (CRP) en personas obesas [8, 9]. Hoy en día, CRP es considerado como un biomarcador independiente para el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares [10] hace hincapié en que la relación entre la inflamación, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. Muchos de los marcadores inflamatorios encuentran en el plasma de personas obesas parecen provenir de tejido adiposo [8]. Estas observaciones han llevado a la opinión de que la obesidad es un estado crónico de bajo grado de inflamación que se inicia por los cambios morfológicos en el tejido adiposo.

Una consecuencia de la elevada estado inflamatorio es la resistencia a la insulina. Citoquinas proinflamatorias procedentes de la grasa se ha demostrado que interfieren directamente con vías de señalización de insulina [11]. Por ejemplo, TNF α causas de resistencia a la insulina mediante la inhibición de la fosforilación de la tirosina del receptor de insulina sustrato-1 (IRS-1) [12]. Otros mecanismos de inhibición de la IRS-1 fosforilación de mediadores inflamatorios crónicos incluyen la activación de JNK, PKC, y IKK [13 - 15].

Además de TNF α, el tejido adiposo produce una serie de otros adipokines bien descrito efectos sobre el metabolismo y la inflamación. Resistin, adiponectin, la leptina, y los monocitos chemoattractant proteína-1 (MCP-1) se encuentran entre un grupo de proteínas secretadas de tejido adiposo con la modulación inmune de funciones [16]. La producción y secreción de estas adipokines se alteran durante la obesidad, que permiten una mayor proinflamatorias o la secreción de perfil aterogénico. En efecto, mientras que la secreción de MCP-1, resistin, y otras citoquinas proinflamatorias es el aumento de la obesidad, la secreción de grasa de los anti-inflamatorios adiponectin proteína se reduce [17].

Aunque el aumento de los depósitos de grasa visceral [6] hipertrofia del adipocito y [3] se había vinculado a un mayor grado de inflamación adiposo, hasta hace poco tiempo la exacta vías que conduzcan a un estado proinflamatorio de tejido adiposo en personas obesas se mantuvo sin identificar. Sin embargo, recientemente la atención se ha desviado a la función de los macrófagos. En 2003, dos documentos publicados inmediatamente después mostró que la dieta inducida por la obesidad se asocia con infiltración de macrófagos en el tejido adiposo blanco [18, 19]. Se infiltró en los macrófagos, que son parte de la fracción del estroma vascular del tejido adiposo, posteriormente se encarga de la producción de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias incluyendo MCP-1, TNF α, y la interleucina-6 (IL-6). El desarrollo de resistencia a la insulina en adipocitos está estrechamente vinculada a la infiltración de macrófagos. Sin embargo, si y cómo la entrada de macrófagos en el tejido adiposo blanco (WAT) conduce a la resistencia a la insulina sistémica sigue siendo incierto, aunque se cree que cada vez más alterada la secreción de adipokines de WAT durante la obesidad puede representar una importante pieza del rompecabezas.

Uno de los otros tejidos que se ve afectada por la ampliación y proinflamatorias perfil de secreción de tejido adiposo es el hígado. Activación crónica del capitán regulador de la inflamación de factor nuclear κ B (NF-κ B) de citoquinas ha estado directamente vinculado al desarrollo de resistencia a la insulina en el hígado [20, 21]. También se ha demostrado que adiposo específicos de sobreexpresión de MCP-1 aumenta triyglyceride contenido hepático [22]. A pesar de esteatosis es una ocurrencia común en individuos obesos, el papel de la inflamación del tejido adiposo en el desarrollo de esteatosis necesita más exploración.

Inicialmente se caracteriza por el exceso de grasa de almacenamiento, esteatosis puede progresar a esteatohepatitis y, por último, lleva a la cirrosis y alteraciones estructurales del hígado [23]. Los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de esteatosis y esteatohepatitis progresión a seguir siendo poco conocido. Considerando que algunos pacientes sólo desarrollar esteatosis, otros desarrollar esteatohepatitis y fibrosis. La peroxidación lipídica, citoquinas, y otros compuestos proinflamatorias se cree que desempeñan un papel vital en la transición [4]. Además, la función de la expansión del tejido adiposo podría también resultar de interés para el desarrollo de la esteatohepatitis.

Recientemente, el elevado estado inflamatorio del tejido adiposo y simultáneo aumento de la producción de tejido adiposo derivados de citocinas también se han relacionado con la aterosclerosis. Inicialmente se define como un depósito de lípidos patológica, el proceso aterosclerótico hoy en día es considerado como un proceso inflamatorio en curso en el que numerosas citocinas, quimiocinas, células inflamatorias y participar [24]. Independientemente de su relación con el síndrome metabólico, la obesidad es un conocido factor de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares [25].

En resumen, la obesidad representa una importante amenaza para la salud, y terapias eficaces para reducir al mínimo la obesidad relacionados con comorbilidades son tan necesarios. La orientación de la componente inflamatorio, la progresión de la obesidad hacia la resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares podría ser más lento.

El ligando activa de factores de transcripción pertenecientes a la peroxisoma activados por proliferadores receptor (PPAR) la familia están involucrados en la regulación de la inflamación y la energía homestasis y representan importantes objetivos para la obesidad, la obesidad inducida por la inflamación y el síndrome metabólico en general. Estos receptores comparten un mismo modo de acción que involucra heterodimerization con el receptor RXR nucleares y su posterior unión a ADN específico de los elementos de respuesta en el promotor de los genes objetivo. La unión de ligandos a PPARs conduce a la contratación de coactivators y remodelación de la cromatina, lo que resulta en la iniciación de la transcripción del ADN [26, 27]. Actualmente, los agonistas PPAR sintéticas se utilizan ampliamente para el tratamiento de la resistencia a la insulina y dislipidemia. Esta revisión analizará el papel de PPARs que rigen en la inflamación crónica, con especial énfasis en la relación con el síndrome metabólico. El vínculo con la obesidad y la inflamación se examinan por separado para las tres isoformas de PPAR: PPAR α, β PPAR / δ, y PPAR γ.

2. PPAR α

PPAR α está bien expresado en los tejidos metabólicamente activas incluyendo el hígado, tejido adiposo pardo, el músculo, y el corazón. Además, PPAR α se expresa en las células que participan en la respuesta inmune como monocitos, macrófagos y linfocitos [28]. La activación de PPAR α se produce a través de una variedad de agonistas naturales, incluidos los ácidos grasos insaturados y eicosanoids, mientras que fibrato drogas sintéticas actuar como agonistas. En el hígado, los PPAR α desempeña un papel fundamental en el catabolismo de ácidos grasos de upregulating la expresión de numerosos genes implicados en mitocondrial de oxidación de ácidos grasos, peroxisomales la oxidación de ácidos grasos, y muchos otros aspectos del metabolismo de los ácidos grasos en las células [28]. Como consecuencia, la activación de PPAR α puede prevenir y reducir la grasa hepática de almacenamiento [29 - 32]. Otras vías metabólicas bajo control de PPAR α incluir la gluconeogénesis [33], biotransformación [34], y el metabolismo del colesterol [35]. Si bien la función de PPAR α en el hígado del ratón está relativamente bien definido, y mucho menos se sabe acerca de su papel en el hígado humano. Los experimentos con "humanizado" PPAR α ratones han revelado que existen diferencias intrínsecas en las propiedades del ser humano y el ratón de proteínas PPAR α [36]. En general, la investigación sobre el papel del PPAR α en el hígado humano se ve obstaculizado por los bajos niveles de expresión de PPAR α hepatoma humano en las líneas celulares [37].

Además de que rigen los procesos metabólicos, PPAR α también regula los procesos inflamatorios, principalmente mediante la inhibición de la expresión de genes inflamatorios. Hepática PPAR α activación ha sido repetidamente demostrado reducir la inflamación hepática aguda provocados por la exposición a citocinas y otros compuestos. En los últimos años, varios mecanismos moleculares responsables de los efectos inmunosupresores de PPAR α se han descubierto [38]. Estos incluyen la interferencia con varios factores de transcripción proinflamatorias incluyendo transductor de señales y activador de la transcripción (STAT), el activador de la proteína-1 (AP-1), y NF-κ B de PPAR α [39]. Este último mecanismo implica la estimulación de expresión de la proteína inhibidora I α κ B, que mantiene NF-κ B en un estado nonactive, dando lugar a la supresión de NF-κ B-ADN vinculante actividad [40]. Detallados estudios moleculares han puesto de manifiesto que PPAR α disminuye la actividad del factor de transcripción proinflamatorias CAATT / potenciador de proteínas de unión (C / EBP) a través de secuestro de los receptores de glucocorticoides coactivator-interactuando protein-1/transcriptional intermediario factor-2 (GRIP1/TIF2) [41]. Por último, PPAR α también puede inhibir de citoquinas a través de vías de señalización downregulation de la IL-6 receptor [42] y upregulation de RIL-1 antagonista del receptor [Stienstra et al., En prensa], lo que disminuye las respuestas inflamatorias. Es interesante señalar que en los seres humanos, concretos PPAR α activación utilizando fenofibrato ha demostrado que disminuye los niveles plasmáticos de varias proteínas de fase aguda que normalmente se aumentó en condiciones inflamatorias [42].

2,1. PPAR α y esteatosis

En los ratones alimentados con un contenido alto de grasa, buen funcionamiento de PPAR α es esencial para prevenir el hígado de almacenar grandes cantidades de grasa [43]. De inducir mitocondrial, peroxisomal, y microsomales la oxidación de ácidos grasos, PPAR α reduce la acumulación de la grasa hepática en el hígado durante el desarrollo de hígado graso, y, por tanto, impide esteatosis [31, 44, 45]. Puede ser desde la hipótesis de que PPAR α tiene una potente actividad antiinflamatoria en el hígado, la progresión de la esteatosis a la esteatohepatitis podría ser contrarrestado por PPAR α. De hecho, varios estudios en ratones han demostrado que la activación de PPAR α es capaz de reducir o incluso invertir esteatohepatitis inducida por alimentar a una metionina-y con deficiencia de colina (MCD) dieta [31, 45, 46].

En un modelo murino de esteatohepatitis, la presencia y la activación de PPAR α impidió la inducción de COX-2 expresión [47]. Desde upregulation de la COX-2 se ve en alcohólica y no alcohólica y ha estado directamente relacionado con la progresión de la esteatosis a esteatohepatitis, el efecto inhibidor de PPAR α sobre la COX-2 pueden reducir la esteatohepatitis. Un anti-inflamatorio papel de PPAR α en el desarrollo de esteatohepatitis está respaldada por un estudio en el que de tipo salvaje y PPAR α - / - ratones fueron alimentados con un contenido alto de grasa para inducir la obesidad. Aunque ambos genotipos desarrollado una esteatosis hepática crónica después del alto contenido de grasa de alimentación, los animales que carecen de PPAR α desarrollado esteatohepatitis, acompañados de un mayor número de infiltrado de linfocitos y macrófagos. Al reprimir la expresión de quimiocinas específicas implicadas en la atracción de los macrófagos y otras inmune relacionados con tipos de células, PPAR α podría moderada esteatohepatitis [Stienstra et al. Presentado]. Estos resultados están en consonancia con un estudio realizado en APOE2 de rebote en los ratones alimentados con una de tipo occidental con alto contenido de grasa dieta [48]. Cuando los animales fueron cotreated con fenofibrato, la infiltración de macrófagos del hígado fue impedido.

2,2. PPAR α y aterosclerosis

La inflamación en la pared arterial es conocida por promover el proceso de aterosclerosis [49]. Además de la supresión de la respuesta inflamatoria en el hígado, los PPAR α también puede influir en las reacciones inflamatorias en la pared arterial. Como PPAR α se expresa en diversos tipos de células presentes en lesiones ateroscleróticas, el efecto de PPAR α lesión en el desarrollo es bastante complejo. Inmuno-modulación de los efectos específicos de activación de PPAR α, se han registrado en diversos tipos de células. Sin embargo, algunos todavía existe controversia sobre la función exacta de PPAR α en la pared vascular como en favor de los efectos antiaterogénicos y de PPAR α ha sido demostrada.

Un efecto antiaterogénico de PPAR α a través de la supresión de varios genes proinflamatorias como MCP-1, TNF α, vascular molécula de adhesión celular-I (VCAM I), molécula de adhesión intercelular-I (ICAM I), y el interferón-γ (IFN γ) Se informó a la pared vascular de los animales con una extensa aterosclerosis [50]. Otros estudios han demostrado que los anti-inflamatorios papel de PPAR α en la pared vascular parece ser que dependen de la severidad de la inflamación o lesión vascular. En ausencia de inflamación o principios de lesiones, los efectos de PPAR α son principalmente proatherogenic [51, 52], mientras que el desarrollo de lesiones graves acompañada por la inflamación está fuertemente reducido de activación de PPAR α.

Varias proteínas de fase aguda se han relacionado con el desarrollo de la aterosclerosis [53]. Esto incluye CRP, que actualmente es utilizado como un marcador de inflamación sistémica y vinculada a las enfermedades cardiovasculares, y el suero amiloide A (SAA), que ha demostrado ser involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis [54]. Como PPAR α activación downregulates las concentraciones plasmáticas de proteínas de fase aguda incluyendo CRP y SAA en los seres humanos [42], tal vez indirectamente, impedir o retrasar la progresión de la aterosclerosis.

2,3. PPAR α y adiposidad

Aunque la expresión de PPAR α en WAT es mucho menor en comparación con el PPAR γ, abundan las pruebas que PPAR α también puede influir en el tejido adiposo función. Se ha demostrado que PPAR α - / - ratones ganar más masa grasa en comparación con el de tipo salvaje animales [55], lo que puede ser vía local o sistémica efectos de PPAR α. Un papel para antiobesity PPAR α es apoyada por varios estudios en los que los roedores obesos se les administró sintéticos agonistas de PPAR α [56 - 58]. Si bien es cierto que los agonistas PPAR α tienen un claro efecto anoréxico resultado la disminución de la ingesta de alimentos, la evidencia está acumulando que PPAR α también puede influir directamente en el tejido adiposo función, incluida su estado inflamatorio.

Un reciente estudio ha revelado que el tratamiento de diabéticos obesos KKAy ratones con WY-14643 hipertrofia del adipocito disminuido, así como la infiltración de macrófagos [59]. En PPAR α - / - crónicamente ratones alimentados con un contenido alto de grasa (HFD), expresión de genes inflamatorios en el tejido adiposo era más pronunciada en comparación con el de tipo salvaje ratones. Además, el fraccionamiento de tejido adiposo en adipocitos y células del estroma vascular reveló mayores niveles de expresión de genes específicos de los macrófagos F4/80 + marcador en el estroma vascular fracción de PPAR α - / - ratones [Stienstra et al. Presentado].

PPAR α pueden regular la inflamación del tejido adiposo en tres formas diferentes: (1) por la disminución de hipertrofia adipocito, que se sabe que es conectado con un mayor estado inflamatorio de los tejidos [3, 11, 59], (2) de la regulación directa de inflamación a través de la expresión génica a nivel local expresó PPAR α, o (3) sistémica de eventos probable originarios de hígado. Plena clarificación del papel de local expresó PPAR α en el tejido adiposo tendrá que esperar la disponibilidad de tejido adiposo específicas PPAR-α - / - ratones.

Así pues, si bien las pruebas de montaje es que la activación PPAR α adiposo reduce la inflamación que se observan durante la obesidad, no está claro si los efectos antiinflamatorios de PPAR α en WAT son causados directa o por mecanismos indirectos.

3. PPAR β / δ

En comparación con PPAR α y PPAR γ, y mucho menos se sabe acerca de PPAR β / δ y sus ligandos naturales. Debido a su perfil de expresión ubicua, la falta de ligandos específicos y, hasta hace poco, la falta de disponibilidad de knock-out modelos, el papel del PPAR β / δ en muchos tejidos ha sido poco explorado. Afortunadamente, la reciente generación de PPAR β / δ - / - ratones ha proporcionado un fuerte impulso para la caracterización de la función de PPAR β / δ [60]. Varias anomalías se han observado en ratones que carecen de PPAR β / δ que incluyen problemas de cicatrización de la herida, una disminución de la masa grasa, y preocupada reacciones inflamatorias en la piel [61].

PPAR β / δ ha estado directamente vinculado al desarrollo de la obesidad. De hecho, varios grupos han informado de una disminución de la adiposidad después de PPAR β / δ activación. Al estimular la oxidación de ácidos grasos, PPAR β / δ activación conduce a la pérdida de masa grasa en los distintos modelos de ratones de la obesidad [62]. Efectos similares a la oxidación de ácidos grasos se han observado en el corazón, y así mejorar la contracción muscular [63]. Además de aumentar la oxidación de ácidos grasos, la activación de PPAR β / δ en el músculo también aumenta el número de tipo I, las fibras musculares, lo que conduce a una mayor resistencia rendimiento [64].

El número de estudios que han abordado el papel del PPAR β / δ durante la inflamación es limitado. Hasta el momento, un efecto antiinflamatorio se ha observado en los macrófagos sugiere un posible papel de PPAR β / δ en el proceso aterogénico de la inflamación. Parece ser que PPAR β / δ actúa como un interruptor inflamatoria en la que inactivada PPAR β / δ es proinflamatorias y activan PPAR β / δ promueve un anti-inflamatorio perfil de expresión génica. La propuesta de cambiar de PPAR β / δ está relacionada con el linfoma de células B-6 (BCL-6) proteína que funciona como supresor de la proteína inflamatoria [65]. En el estado unliganded, BCL-6 es parte de los PPAR β / δ RXR-α complejo transcripcional. Tras la activación ligando, incluyendo corepressors BCL-6 se disocian y PPAR β / δ dependen de la transcripción de genes se produce. El liberado BCL-6, posteriormente actúa como un represor de proinflamatorias la expresión génica en macrófagos.

3,1. PPAR β / δ y esteatosis

Puede ser la hipótesis de que el efecto estimulante de PPAR β / δ en la oxidación de ácidos grasos en los músculos y tejido adiposo podría extenderse también al hígado, lo que haría que PPAR β / δ antisteatotic un papel en el hígado. En el hígado, los PPAR β / δ expresión se encuentra en diferentes tipos de células, aunque los niveles más altos se encuentran en las células endoteliales hepático [66].

Según un reciente informe de Nagasawa et al., La activación de PPAR β / δ puede disminuir el hígado graso. En este estudio, los ratones fueron alimentados con una dieta MCD para inducir a esteatohepatitis. Administración de la PPAR β / δ agonista GW501516 no sólo ha disminuido el contenido de lípidos hepáticos, pero también redujo la expresión de genes inflamatorios. PPAR β / δ disminuido almacenamiento de grasa en el hígado, principalmente por la activación de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos. Por otra parte, los elevados niveles de mRNA de la transformación del factor de crecimiento-β 1 (TGF-β 1), TNF α, MCP-1 y la interleuquina-1 β (IL-1 β) que acompañan el desarrollo de la esteatohepatitis fueron contrarrestados por PPAR β / δ activación [67]. ¿Qué tipos de células del hígado y los mecanismos moleculares que contribuyan a la observada reglamento es desconocida.

3,2. PPAR β / δ y la aterosclerosis

Debido a las propiedades anti-inflamatorias de PPAR β / δ en los macrófagos, es plausible que la aterosclerosis se ve afectada por PPAR β / δ-activación. Alimentación de las lipoproteínas de baja densidad de receptores (LDLR) - / - ratones hipercolesterolémicos una dieta suplementada con un PPAR β / δ ligando, se demostró que PPAR β / δ es capaz de interferir con el proceso inflamatorio subyacente al desarrollo de la aterosclerosis. Considerando que el propio desarrollo lesión no fue impedido por PPAR β / δ activación, la expresión de genes inflamatorios fue mitigado en comparación con los ratones no tratados [50]. La acción antiinflamatoria de PPAR β / δ se logró principalmente por una fuerte inhibición de VCAM-1, MCP-1, e IFN-γ expresiones, los genes que están asociados con el desarrollo de la aterosclerosis. Un estudio reciente en el que LDLR - / - ratones fueron tratados con el PPAR β / δ agonista GW0742X reveló un antiatherosclerotic efecto de PPAR β / δ, además de un efecto antiinflamatorio. Lesión desarrollo es mucho más inhibida inflamatoria y la expresión génica en macrófagos se redujo [68].

Mientras que en los ratones hay pruebas de un anti-inflamatorio papel de PPAR β / δ en la aterosclerosis, el papel del PPAR β / δ en los seres humanos es relativamente desconocido. Sorprendentemente, PPAR β / δ se mostró firmemente a promover la acumulación de lípidos en los macrófagos humanos, apoyando así el desarrollo de la aterosclerosis [69]. Si PPAR β / δ influye en la expresión de genes inflamatorios en las células humanas necesita un estudio más a fondo.

3,3. PPAR β / δ y adiposidad

Recientemente, se demostró que la activación de PPAR β / δ en el tejido adiposo produce una marcada disminución de la masa grasa que se logró principalmente mediante la activación de ácidos grasos vías oxidativas [62]. Por otra parte, con alto contenido de grasa de la dieta inducida por adiposidad fue mucho más inhibida por la activación de PPAR β / δ en el tejido adiposo. Si PPAR β / δ es capaz de controlar la expresión de genes inflamatorios en la dieta durante WAT inducida por la obesidad no está aún clara. En la medida en que la expresión de genes inflamatorios está relacionada con adiposidad, podría ser la hipótesis de que la expresión de genes inflamatorios serán reprimidas por PPAR β / δ activación. Además, desde las expresiones de la IL-1 β, MCP-1, TNF α y están controlados por PPAR β / δ en el hígado [67], es tentador especular que la expresión de genes inflamatorios está bajo el control de PPAR β / δ en el tejido adiposo como así.

4. PPAR γ

PPAR γ es considerado el maestro de adipogenesis regulador, y, en consecuencia, ha sido ampliamente estudiado en el contexto de la obesidad. En los seres humanos, PPAR γ es el más altamente expresado en el tejido adiposo y, sin embargo, niveles razonables de PPAR γ mRNA también pueden encontrarse en otros órganos incluyendo el músculo esquelético, colon, pulmón y, sobre todo, [70]. Este último es, probablemente, debido a la abundancia de macrófagos en el pulmón. Al menos dos isoformas de PPAR γ son de sobra conocidas: PPAR γ 1, que es la forma expresada en nonadipose tejidos, y PPAR γ 2, que es el tejido adiposo-específicos. Ácidos grasos insaturados y varios eicosanoids servir como endógenos agonistas de PPAR γ, mientras que los fármacos antidiabéticos pertenecientes a las tiazolidindionas actúan como agonistas sintéticos de PPAR γ. Objetivo de los genes PPAR γ están involucrados en la diferenciación adipocito, el almacenamiento de lípidos y metabolismo de la glucosa, e incluyen la lipasa de lipoproteína, CD36, phosphoenolpyruvate carboxykinase, la acuaporina 7, y adiponectin [71].

De ganancia y pérdida de función de los estudios han arrojado más luz sobre las funciones específicas de PPAR γ en diferentes tejidos. Si bien homocigotos PPAR-γ animales con deficiencia de embryonically son letales, en concreto la ablación del tejido adiposo puesto de manifiesto el papel indispensable de PPAR γ adipocito en la diferenciación y la función [72]. En el hígado, los PPAR γ participa en la homeostasis de triglicéridos y contribuye a la esteatosis. Al mismo tiempo, hepática PPAR γ protege a otros tejidos de acumulación de triglicéridos y resistencia a la insulina [73].

Similar a PPAR α, PPAR γ participa en regulan la respuesta inflamatoria, sobre todo en los macrófagos. Actualmente, dos diferentes mecanismos moleculares han sido propuestos por la que anti-inflamatorios acciones de PPAR γ se realiza: (1) a través de interferencia con proinflamatorias incluyendo factores de transcripción STAT, NF-κ B, y la AP-1 [74], y (2) mediante la prevención de eliminación de los complejos de corepressor promotor del gen en regiones como resultado la supresión de la transcripción de genes inflamatorios [75]. Este mecanismo requiere la intervención ligando-dependiente SUMOylation de PPAR γ seguido de unión de PPAR γ a nuclear receptor corepressor (NCoR)-histona deacetilasa-3 (HDAC3) localizadas en los complejos de genes inflamatorios promotores. La unión de PPAR γ impide la eliminación de corepressor complejos, por lo tanto, conservar los genes inflamatorios en un estado reprimido.

4,1. PPAR γ y adiposidad

PPAR γ es indispensable para la diferenciación adipocito tanto in vivo como in vitro [76 - 78]. A pesar de su papel vital en la adipogenesis y la lipogénesis, PPAR γ expresión en sí misma no es fuertemente influenciado durante la obesidad. Como se ha señalado anteriormente, la dieta inducida por la obesidad se asocia con un aumento de la expresión de genes inflamatorios en el tejido adiposo a través de hipertrofia del adipocito y la infiltración de macrófagos. Se ha demostrado que el PPAR γ es capaz de revertir la infiltración de macrófagos y, posteriormente, reduce la expresión de genes inflamatorios [18]. Adiposo expresión de marcadores inflamatorios A disintegrin y metallopeptidase dominio-8 (ADAM8), proteína inflamatoria de macrófagos-1 α (MIP-1 α), antígeno de macrófagos-1 (MAC-1), F4/80 +, CD68 y se concreta por downregulated PPAR γ activación. Adipokines inflamatorias principalmente proceden de los macrófagos que forman parte de la fracción del estroma vascular del tejido adiposo [18, 19], y, en consecuencia, la downregulation de adipokines inflamatoria en WAT de PPAR γ probablemente se produzca a través de efectos en los macrófagos. Al interferir con NF-κ B vías de señalización, PPAR γ se conoce para disminuir la inflamación en macrófagos activados [74]. PPAR γ también puede influir en la expresión de genes inflamatorios a través de efectos sobre la morfología del adipocito. De hecho, más pequeños adipocitos se sabe que segregan menos marcadores inflamatorios en comparación a las grandes adipocitos [3]. El tratamiento de ratas obesas con el sintético agonista PPAR γ troglitazone reducido drásticamente el tamaño de adipocitos sin cambiar el peso total de WAT. De forma paralela, los niveles de expresión de los marcadores inflamatorios del TNF α se normalizaron en comparación con los de ratas no tratadas [79]. Por otra parte, al inducir la expresión de adiponectin en adipocitos [80], PPAR γ Mayo contribuir directamente a la supresión de la inflamación crónica que acompaña a la obesidad.

Resumiendo, los efectos antiinflamatorios de PPAR γ activación en el tejido adiposo son presumiblemente alcanzado por los efectos de ambos adipocitos y tejido adiposo de los macrófagos residentes. Curiosamente, PPAR γ es inducida por los macrófagos, tanto durante adipocito y diferenciación [71]. Desde preadipocytes que están presentes en el tejido adiposo tienen la capacidad para diferenciar a los macrófagos-células tipo hacia adipocitos y en función del entorno local [81], el papel del PPAR γ en la determinación del destino de preadipocytes es de interés. Puede ser la hipótesis de que la activación de PPAR γ adipocito podría favorecer la diferenciación como consecuencia el descenso en un estado inflamatorio del tejido adiposo durante la obesidad.

4,2. PPAR γ y atheroslerosis

PPAR γ se expresa en los glóbulos blancos y macrófagos diferenciados y ha sido implicado en el proceso de aterosclerosis. Inicialmente, la activación de PPAR γ se propuso que se proatherogenic de estimular la captación y el almacenamiento de lípidos oxidados en los macrófagos a través de upregulation del receptor scavenger / transportador de ácidos grasos CD36. Este proceso conduce a la espuma de células y el desarrollo es un acontecimiento clave en el desarrollo de la aterosclerosis [82]. En contraste, el tratamiento con tiazolidindionas ha demostrado que puede reducir el desarrollo de la aterosclerosis en modelos de ratón [50, 71], lo que sugiere que PPAR γ es antiaterogénico. El efecto inhibitorio sobre la aterosclerosis puede ser mediada por upregulating expresión del transportador ABCA1 en los macrófagos, promoviendo con ello el eflujo de colesterol. Furthermore, PPAR γ activation strongly reduces inflammatory gene expression in macrophages, including MCP-1, VCAM-1, ICAM-1, IFN γ , and TNF α [ 50 ]. Several human studies also point to antiatherogenic effects of PPAR γ in type II diabetic patients. Daily administration of 400 mg troglitazone or 30 mg pioglitazone for 6 months resulted in a reduction of common carotid arterial intimal and medial complex thickness which is used as a noninvasive method to monitor early atherosclerotic lesions [ 83 , 84 ]. In a randomized controlled trial using 5238 patients with type II diabetes, treatment with 15 mg to 45 mg pioglitazone improved cardiovascular outcome [ 85 ]. Whether these protective effects in humans are achieved by inhibiting inflammation remains to be determined.

4.3. PPAR γ and steatosis

It has been well established that in mouse models of steatosis, the development of fatty liver is associated with increased hepatic expression of PPAR γ . In a nonfatty liver, the role of PPAR γ appears to be limited and is probably restricted to stellate cell function during liver injury-induced fibrogenesis [ 86 ]. During the development of steatosis, hepatocytes become lipid-loaden and gain phenotypical characteristics of adipocytes which include the formation of large lipid droplets. In parallel, expression of adipogenic and lipogenic genes such as sterol regulatory element binding protein (SREBP), Adipose differentiation-related protein (ADRP) and PPAR γ are strongly upregulated in steatotic livers [ 87 , 88 ]. Likely, the upregulation of PPAR γ contributes to the phenotype, since adenoviral-mediated hepatic overexpression of PPAR γ 1 on a PPAR α −/− background dramatically increases hepatic lipid accumulation and adipogenic gene expression in mice [ 89 ]. Also, marked upregulation of PPAR γ in livers of PPAR α −/− mice fed a high-fat diet leads to increased expression of adipocyte markers and might contribute to the fatty liver phenotype [ 43 ]. In contrast, mice that specifically lack PPAR γ in liver are protected from hepatic steatosis and show decreased expression levels of lipogenic genes compared to wild-type mice [ 73 , 90 ]. Thus, PPAR γ induction appears to be necessary and sufficient for hepatic steatosis.

The development of steatosis and progression into steatohepatitis is closely linked to an increased inflammatory state of the liver [ 4 ]. Recent data suggest that activation of PPAR γ in fatty liver may protect against inflammation. Microarray analysis revealed that several inflammatory genes that are upregulated in fatty livers of mice fed a high-fat diet were strongly downregulated by PPAR γ overexpression in liver [ 89 ]. These genes include SAA, Chemokine (CXC motif) ligand 10 (CXL10)/IP10 and interferon- γ -inducible protein, 47 kd. Data from our own group showed that hepatic PPAR γ activation by rosiglitazone under steatotic conditions results in downregulation of multiple proinflammatory genes. Thus, although activation of PPAR γ in liver contributes to the development of steatosis, inflammatory gene expression is suppressed.

Several small clinical human studies have been performed to evaluate the effects of thiazolidinediones in patients diagnosed with NASH. After treatment, the degree of steatosis and inflammation improved in a number of patients indicating that PPAR γ may be an interesting pharmacological target [ 91 ]. Apart from weight gain, no side effects were reported in these studies. However, more studies are needed to assess the potentially beneficial effects of PPAR γ activation on liver function.

5. CONCLUSION

An elevated inflammatory status is increasingly believed to be an important mediator that links excess (visceral) fat mass with numerous metabolic abnormalities, including insulin resistance. PPARs may influence the inflammatory response either by direct transcriptional downregulation of proinflammatory genes via mechanisms involving transrepression, or indirectly via their transcriptional effects on lipid metabolism. Numerous animal studies have demonstrated a role for PPARs in counteracting obesity-induced inflammation in liver, adipose tissue, and the vascular wall. The ability to reduce inflammatory cell infiltration further underlines the central role of PPARs in obesity-induced inflammation ( Figure 1 ).

A growing number of studies strongly support anti-inflammatory properties of PPARs in human obesity as well. Several clinical trials in type II diabetic or hyperlipidemic patients have clearly shown that PPAR α agonists including fenofibrate, ciprofibrate, and gemfibrozil can effectively reduce circulating levels of TNF α , IL-6, fibrinogen, and CRP [ 92 ]. Rosiglitazone, a selective PPAR γ agonist, exerts anti-inflammatory effects in both obese and type II diabetic individuals by decreasing plasma concentrations of C-reactive protein, serum amyloid-A, and matrix metalloproteinase [ 93 , 94 ].

Since synthetic PPAR α and PPAR γ agonists independently ameliorate obesity-induced inflammation, agonists that activate both PPAR α and PPAR γ (the so-called dual PPAR α /PPAR γ agonists) might be even more effective. Unfortunately, the development and clinical trials of these compounds have been hampered by serious concerns regarding their safety. Many dual PPAR α /PPAR γ agonists once in clinical development have since been abandoned, often for reasons of toxicity, including most recently the dual agonist tesaglitazar.

In conclusion, although more work is needed to evaluate their full potential in humans, especially in terms of safety, PPAR agonists nevertheless represent a promising strategy to mitigate obesity-associated inflammation.