Acta Histochemica et Cytochemica, 2006; 39(3): 61-67 (más artículos en esta revista)

Una estrategia para el tratamiento recurrente y refractaria cáncer epitelial de ovario: la eficacia de altas dosis de quimioterapia con hematopoyética transplante de células madre

Sociedad Japonesa de Histoquímica y Citoquímica
Toshinari Muramatsu [1], Takao Shinozuka [3], Takeshi Hirasawa [1], Hitomi Tsukada [1], Hironobu Maeda [1], Tsuyoshi Miyamoto [1], Masaru Murakami [1], Hiroshi Kajiwara [2], Masanori Yasuda [2], R. Yoshiyuki Osamura [2], Mikio Mikami [1]
[1] Departamento de Obstetricia y Ginecología, Tokai University School of Medicine, Shimokasuya 143, Isehara, Kanagawa 259-1143, Japón
[2] Departamento de Patología, Tokai University School of Medicine, Shimokasuya 143, Isehara, Kanagawa 259-1143, Japón
[3] Departamento de Ginecología, Hospital Kosei Ayase, Fukaya 3815, Ayase, Japón

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.

Resumen

De acuerdo con estadísticas de población en Japón, aproximadamente 3800 mujeres mueren de cáncer de ovario cada año, y aproximadamente 6000 se ven afectados por esta enfermedad. El cáncer de ovario se conoce como un "tumor silencioso", ya que los pacientes tienen pocos síntomas subjetivos y por el momento se han observado síntomas, el cáncer se ha avanzado a la fase III o IV en aproximadamente la mitad de los pacientes. El tratamiento básico para epitelial avanzado cáncer de ovario es eliminar la mayor cantidad de tumor posible, y, posteriormente, llevar a cabo la terapia contra el consumo de drogas como el cisplatino, carboplatino y paclitaxel, todos los cuales han demostrado ser eficaces para el cáncer de ovario epitelial. Sin embargo, los 5 años la tasa de supervivencia en cáncer de ovario avanzado pacientes es todavía sólo un 20%, y un tratamiento que conduce a la supervivencia a largo plazo aún no se ha desarrollado. En este sentido, la revisión tratamientos disponibles para el cáncer de ovario, y presentar los resultados de altas dosis de quimioterapia (HDC) realizado en nuestro hospital para periódicos y el cáncer de ovario refractarios.

I. Introducción

Entre 1984 y 1995, las altas dosis de quimioterapia (HDC), basado principalmente en compuestos de platino (cisplatino y carboplatino) con autólogo de médula ósea o trasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica se realizó con el objetivo de lograr la supervivencia a largo plazo en pacientes con avanzada y refractarios el cáncer de ovario epitelial [27, 28, 37, 38]. Este enfoque fue adoptado con base en los resultados de los estudios in vitro [2, 3], en la que una dosis mayor de compuestos de platino ha demostrado ser susceptibles de matar a más células de cáncer de ovario [15, 20, 30]. Sin embargo, estudios posteriores sugirieron que la dosis de compuestos de platino no es necesariamente correlacionados con los efectos del tratamiento, incluido un estudio aleatorizado realizado en 1995 por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) en los EE.UU. en los pacientes con cáncer de ovario en fase III y IV. En este estudio, el grupo A recibió 8 cursos de 50 mg / m 2 de cisplatino (CDDP) y 500 mg / m 2 de ciclofosfamida (CPM), y Grupo B recibido 4 cursos de 100 mg / m 2 CDDP y 1000 mg / m 2 de CPM , Por lo que el total de dosis de los dos grupos eran los mismos. En los grupos A y B, respectivamente, las tasas de respuesta fueron del 60% y 55%, los de 4 años las tasas de supervivencia fueron del 20% y 20%, la supervivencia media fueron 19,5 veces y 21,3 meses, y la media de supervivencia libre de progresión fueron los tiempos 12,1 y 14,3 meses. Dado que no hubo diferencias significativas entre los pacientes en los dos grupos, estos resultados indican que la intensidad de dosis no está correlacionado con los efectos de quimioterapia [21]. Similares resultados se han obtenido en los estudios posteriores al azar [8, 14, 16], y es ahora en general que duplicar la dosis recomendada no mejora los efectos de quimioterapia en un multi-farmacológico incluidos los compuestos de platino.

II. Quimioterapia de combinación con células madre hematopoyéticas para el trasplante de ovario epitelial avanzado cáncer

Más de 15 años han pasado desde la introducción del HDC avanzada para el cáncer de ovario epitelial, y HDC se realiza ahora más segura y eficaz debido a las células madre hematopoyéticas de apoyo [24]. Por lo tanto, se ha hecho posible aumentar la intensidad de dosis a HDC comparación con las dosis utilizadas en la quimioterapia convencional, dando lugar a expectativas de una mejor supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) [5, 12, 19, 25, 26, 39 - 42]. Sin embargo, los resultados de estudios aleatorios que comparaban HDC con la quimioterapia convencional demuestran que el período de remisión completa es corto y el largo plazo la tasa de supervivencia es sólo del 10-20% en el HDC, a pesar de un aparente alto de respuesta y la alta tasa de respuesta se observó al comienzo de tratamiento [5, 25, 26, 39, 41]. El régimen convencional en el HDC se basa principalmente en compuestos de platino: tratamiento combinado de 100-150 mg / m 2 CDDP y 800-1600 mg / m 2 CBDCA (agentes fundamentales) con CPM, etopósido y thiotepa es generalmente realizado.

Inicialmente se realizó un estudio piloto para observar a largo plazo en 105 pacientes con avanzado y cáncer de ovario recurrente, con 1-2 cursos de 100-150 mg / m 2 CDDP, 100 mg / m 2 adriamycin (ADM) y 1600-2400 mg / m 2 CPM, o 900-1600 mg / m 2 CBDCA y 1500-3000 mg / m 2 de CPM. En este estudio, las respectivas de 5 años de PFS y OS tasas fueron del 35,7% y 58,1% en la tercera fase los pacientes, el 22,6% y 33,7% en la Etapa IV pacientes, y el 31,0% y 37,5% en los pacientes recurrentes. Por otra parte, entre los 65 Stage III y IV los pacientes, las respectivas tasas de PFS y OS fueron 51,5% y 74,3% en pacientes con un tumor residual diámetro de no más de 5 mm, el 0% y el 30,8% en los pacientes con un diámetro de 5 mm a 20 mm, y un 16,7% y 22,6% en los pacientes con un tumor de diámetro no inferior a 20 mm [37].

Hace poco puso de manifiesto que la expresión inmunohistoquímica de p53 mutante de la proteína se reduce de HDC en el cáncer de ovario tejidos, y que el nivel de p53 inmuno-expresión se relaciona con el efecto de quimioterapia (Figs. 1, 2] [11]. La p53 gen supresor tumoral está estrechamente relacionada con la reparación del ADN y la apoptosis, y mutantes de p53 se acumula en las células tumorales avanzados de cáncer de ovario refractario, causando que las células a proliferar. En el cáncer de células sensibles a platino basado en la quimioterapia, de tipo salvaje de p53 induce la apoptosis y la reparación del ADN dañado, mientras que la quimioterapia resistentes a las células del cáncer de incluir un mutante p53 que no puede inducir la apoptosis de las células cancerosas y no inhibe el crecimiento celular del cáncer [36]. En un estadio avanzado de cáncer de ovario refractario tratados con a base de platino HDC, la mayoría de la proteína p53-positivas las células tumorales se sometió a la apoptosis, p53 y expresión fue suprimida por un tumor que se repiten después de HDC y fue eliminado en una segunda cirugía de reducción [36]. Por el contrario, la proteína p53-positivos el crecimiento de células tumorales no se reprimió a la quimioterapia convencional (CONV) utilizando una dosis normal de cisplatino, y la alta expresión de p53 se encuentran en un tumor que se repiten después CONV y fue eliminado en una segunda cirugía de reducción [36] .

Legros et al. Realizó un estudio piloto HDC utilizando melfalán (140 mg / m 2), o CBDCA (400 mg / m 2 los días 1-4) y CPM (1600 mg / m 2 los días 1-4) en la Etapa 53 III y IV los pacientes, y se encontró de 5 años y PFC OS tasas de 23,6% y 59,9%, respectivamente [19]. De particular importancia, una respuesta patológica completa fue confirmada en una segunda operación de ver-en 19 de 24 supervivientes. Por otra parte, Ledermann et al. (En el grupo europeo de estudio) informó de que el OS mediana es de 59 meses en fase III pacientes y 40 meses en la Etapa IV después de HDC [18]. Todos estos resultados indican una favorable a largo plazo tras el uso de HDC, en comparación con la quimioterapia convencional.

III. Utilización de HDC para periódicos y el cáncer de ovario refractario al Hospital de la Universidad Tokai

HDC autólogo combinado con trasplante de células madre se ha llevado a cabo para epitelial avanzado cáncer de ovario en nuestro hospital desde 1984 [27, 28, 37, 38]. A continuación, presentamos un estudio retrospectivo de los efectos a largo plazo de HDC en pacientes con recurrentes y el cáncer de ovario refractario que fueron tratados hasta 1996. Los sujetos fueron 20 el cáncer de ovario epitelial pacientes en los que la lesión desapareció y se logró la remisión en el tratamiento inicial, pero la recurrencia se observó luego, en los cuales una mala respuesta se produjo y los marcadores tumorales no se convierta en negativo después de tratamiento inicial, que mostró resultados positivos después laparoscópica inicial tratamiento, o que no tenían respuesta a tratamiento inicial y son refractarios a HDC. En 18 de estos 20 pacientes se les practicó una segunda operación antes de ver HDC para observar el nivel de recurrencia en la cavidad abdominal, y llevó a cabo la cirugía de reducción del tumor (Fig. 3, Tabla 1]. Seis de los 20 pacientes han sobrevivido y 14 han muerto; el de Kaplan-Meier de supervivencia curva se muestra en la Figura 4. En 9 pacientes, la cirugía de reducción de tumor provocado por el resto de tumores de un diámetro de no más de 5 mm antes de HDC, y 5 de estos 9 pacientes mostraron supervivencia a largo plazo. Por el contrario, en 6 pacientes el tumor residual diámetro fue de 20 mm o mayor, y todos estos pacientes fallecieron de 4 a 32 meses después de HDC tratamiento (período de supervivencia media: 16 meses). Estos datos fueron en parte la base de la diferencia significativa (p <0,05) en las curvas de supervivencia de pacientes con un tumor residual diámetro de 5 mm o mayor (n = 11) y aquellos con un diámetro de residual inferior a 5 mm (n = 9) (Fig. 4].

Una diferencia significativa (p = 0.0238) se encontró en el platino-intervalo libre (PFI) (duración de los anteriores a la segunda HDC HDC) entre los 6 pacientes supervivientes (rango: 26-44 meses, media: 35,5 meses) y los 14 pacientes que murió (rango: 4-48 meses, con una media de: 20,1 meses) (Fig. 5]. Por otra parte, los 13 periódicos que inicialmente los pacientes mostraron remisión tuvieron una mayor tasa de supervivencia (a 5 años la tasa de supervivencia del 53,8%) en comparación con los 7 casos refractarios (a 3 años la tasa de supervivencia del 14,3%) (Cuadro 2]. En cuanto a la histología del cáncer de ovario, 6 de los 7 casos refractarios ha carcinoma de células claras o adenocarcinoma mucinoso.

Tras la administración de un HDC régimen de 2400 mg / m 2 CPM, 100 mg / m 2 de ADM y 150 mg / m 2 CDDP, autólogo de médula ósea se realizó el trasplante. En nuestro protocolo de atención de apoyo, los pacientes con hemoglobina <8,0 g / dl o niveles de plaquetas <2,0 × 10 4 / μ l son indicados para las transfusiones de 15Gy-irradiados glóbulos rojos o plaquetas, respectivamente. Si los pacientes se convirtió en febril, de amplio espectro se administraron antibióticos. La administración intravenosa de G-CSF continuó hasta la confirmación de la médula ósea de recuperación a 1,0 × 10 4 / μ l de glóbulos blancos. Periférica de leucocitos era continuamente a menos de 100 / μ l durante 4 días, y 17 días fueron necesarios para la recuperación de neutrófilos a por lo menos a 1500 / μ l y 13 días para las plaquetas de alcanzar al menos 50000 / μ l (Tabla 3]. Fiebre (no menos de 38 ° C) acompañada de leucopenia fue observado por un período de media 2,5 días. En general, los resultados indicaron que la eliminación de la medida de lo posible del tumor es favorable (si es posible, el diámetro de tumor residual debe ser inferior a 5 mm) para la realización de tratamientos de alta eficacia en HDC de periódicos y el cáncer de ovario refractario como una segunda línea de quimioterapia. Además, un largo de la Fraternidad el tratamiento previo puede ser beneficioso.

IV. Nueva estrategia de tratamiento

La historia de la quimioterapia para el cáncer de ovario incluye la introducción de un compuesto de platino (cisplatino, CDDP) en 1970, y desde entonces trato basadas principalmente en este compuesto ha sido pensado para ser más eficaces [13, 17]. Sin embargo, la nefrotoxicidad y los nervios periféricos trastorno son proporcionales a la dosis factores limitantes en la terapia de cisplatino, y graves trastornos visuales también puede ocurrir [29], lo que requiere una cuidadosa atención a los efectos secundarios con el uso de cisplatino. Carboplatino (CBDCA), una segunda generación de compuestos de platino, fue posteriormente desarrollado, la actividad antitumoral de CBDCA es casi igual al de CDDP [1, 7], y la potencia de CBDCA es 4 veces menor que la de CDDP [ 32]. Además, a diferencia de CDDP, CBDCA sólo induce nefrotoxicidad muy leve y trastorno de los nervios periféricos, y limitar su efecto secundario de supresión de la médula ósea pueden atenuarse mediante la reducción de la dosis según el grado de disfunción renal en los pacientes individuales [6].

A fines del decenio de 1980, la tolerancia hacia las drogas compuestos de platino fue identificado como un importante factor pronóstico, y las expectativas fueron colocados con motivo del descubrimiento de nuevos agentes anticancerosos. Entre estos, paclitaxel (PTX) fue demostrado que no tienen tolerancia cruzada con compuestos de platino, lo que sugiere que podría ser un nuevo agente para el tratamiento de cáncer de ovario. PTX fue aprobado en los EE.UU. y Europa en 1992, y la dosis óptima de PTX posteriormente ha sido objeto de investigación [4, 10, 23]. Muchos estudios clínicos basados principalmente en PTX se han llevado a cabo [22, 33 - 35], y la quimioterapia de combinación de PTX y CBDCA es ahora común como el "gold standard" para el cáncer de ovario epitelial tratamiento. En Japón, la decisión de permitir la cobertura de PTX en el sistema de seguro de salud a partir de diciembre de 1997 ha permitido que la droga que se utiliza para el tratamiento general de pacientes con cáncer de ovario.

En 2004, Japón Sociedad de Oncología Ginecológica expedido el tratamiento del cáncer de ovario Directrices [31]. Los principales objetivos de estas directrices se proceda a definir los tratamientos para el cáncer de ovario, para reducir las diferencias en los tratamientos entre los niveles de servicios y para establecer más seguras y más eficaces tratamientos. La terapia de combinación de PTX y CBDCA puede ser el óptimo régimen de quimioterapia basada en los resultados de muchos estudios previos [9, 22, 33 - 35], sin embargo, cuando la administración de 175-180 mg / m 2 PTX y AUC5-6 se CBDCA empezó (cada 21-28 días, los cursos 6-9) en nuestras instalaciones, aproximadamente el 30% de los pacientes mostraron un fuerte supresión de la médula ósea. La disminución de leucocitos y plaquetas de 2-3 grados a veces persisten, lo que exige la reducción de la dosis de carboplatino y PTX, y, por consiguiente, disminuyendo la eficacia del tratamiento y la calidad en algunos casos. En este contexto, es importante señalar que la mayoría de los datos citados en las directrices [31] se han obtenido en Europa y América pacientes. En particular, la dosis óptima para las mujeres japonesas no han sido determinados y no se recomienda el tratamiento se ha establecido periódicas para el cáncer de ovario refractario, aunque los agentes contra el cáncer para salvar la quimioterapia se enumeran en las directrices. Por lo tanto, sugerimos que estudios randomizados de tratamiento para el cáncer de ovario recurrente se lleve a cabo.