La sangre del cordón umbilical en la medicina regenerativa: ¿necesitamos la supresión inmune?

La primera utilización generalizada de la sangre del cordón umbilical como fuente de células madre se encontraba en el tratamiento de neoplasias hematológicas pediátricas después del tratamiento mieloablativo acondicionado. Dado que se pongan en venta los requisitos para este tipo de trasplante no son tan estrictas como para células madre hematopoyéticas fuentes, la sangre del cordón umbilical comenzó ganando aceptación en pacientes adultos que carecen de donantes de médula ósea [1 - 6]. Fuera del área de oncología, el uso clínico de la sangre del cordón umbilical se ha ampliado en diversas áreas que van desde la reconstitución de un defecto del sistema inmunológico [7], para corregir las anomalías congénitas hematológicos [8], para inducir la angiogénesis [9]. Una muestra de algunas de la sangre del cordón umbilical los estudios clínicos no hacer frente a trastornos malignos se presentan en la Tabla 1.

Además de actual uso clínico, la sangre del cordón umbilical es actualmente objeto de intensa investigación experimental en modelos preclínicos de pathophysiologies que van desde la isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular, para la regeneración muscular [10 - 13]. Se prevé que en los próximos años que la entrada generalizada clínicos de sangre del cordón para no regeneración de los tejidos hematopoyéticos se va a producir. Cuando esto sucede, la cuestión principal será el modo de seleccionar los pacientes que pueden ser myeloablated a fin de permitir la aceptación de la sangre del cordón umbilical del injerto. Según el dogma actual en la disciplina, se cree que myeloablation, o como mínimo no ablativo supresión inmunológica del receptor es estrictamente necesario. En situaciones de neoplasia hematológica que es conveniente myeloablate el destinatario a fin de erradicar la leucemia población, mientras que la creación de "espacio" para los donantes de células engraft. Sin embargo, la pregunta es, en pacientes que no están sufriendo de una enfermedad que se asocia con un aberrante de médula ósea, como neoplasias hematológicas o disfunciones inmunológicas, ¿cómo se justifica someter a los altos niveles de morbilidad y mortalidad asociadas a la inmunosupresión ? Para condiciones tales como Krabbe enfermedad que los pacientes rara vez sobreviven más allá de la edad de 2 años y trasplante de sangre del cordón umbilical se ha demostrado inducir a 100% de supervivencia en un subgrupo de pacientes tratados [14], la justificación de myeloablation se puede hacer. No obstante, para condiciones tales como la posterior al accidente cerebrovascular o la regeneración de inducción de la angiogénesis en pacientes con angina de pecho, en el que la población ya sufre de las principales comorbilidades y el beneficio potencial de la terapia de sangre del cordón es sólo especulativo, la capacidad para justificar tratamiento mieloablativo protocolos disminuye rápidamente.

El objetivo de este trabajo es presentar la idea de que la inmunología de la sangre del cordón umbilical para trasplantes regenerativa aplicaciones tiene que ser diferente desde la perspectiva y la práctica de trasplantes de sangre del cordón umbilical para la reconstitución hematopoyética. En concreto, vamos a explicar las razones y racional de por qué en algunas situaciones, la administración de sangre del cordón umbilical, o células madre derivadas del mismo, puede ser posible sin, o mínima inmunosupresión del receptor. La evaluación de esta posibilidad dará lugar a la aceleración de la entrada y la clínica y difusión de la utilización de la sangre del cordón umbilical para trasplantes no hematopoyética indicaciones.

Numerosas publicaciones han descrito la capacidad regenerativa de las células de sangre de cordón en una miríada de modelos preclínicos de la enfermedad. Aunque el objetivo de este trabajo es discutir la inmunología de los trasplantes de sangre del cordón umbilical para usos regenerativa, en primer lugar reseña algunas de las intervenciones terapéuticas con células madre se encuentran en las poblaciones de la sangre del cordón umbilical a fin de que podamos hablar de sus consecuencias más tarde inmunogénicas en el documento.

El original clínicamente atractiva característica de la sangre del cordón umbilical es la alta concentración de células madre hematopoyéticas, que es similar a la que se encuentra en la médula ósea: aproximadamente 0.1-0.8 células CD34 ⁺ por cada 100 células nucleadas. Sin embargo, en contraste con la médula, las células CD34 ⁺ de sangre del cordón umbilical poseen mayor potencial de proliferación in vitro [15], número superior de la cultura a largo plazo la iniciación de las células y células de repoblación SCID [16, 17], así como mayor actividad de la telomerasa [18] . La potente actividad hematopoyética de la sangre del cordón umbilical procedentes de células CD34 ⁺ puede atribuirse al hecho de que la sangre del cordón umbilical es un desarrollo mucho más inmaduros fuente de células madre en contraposición a las células madre adultas procedentes de fuentes. Que acredite la robusta actividad hematopoyética de la sangre del cordón umbilical procedentes de células CD34 ⁺ en comparación con células de la médula ósea es el hecho de que el éxito de la reconstitución, aunque sea con retraso, después de ablativo hematopoyesis ocurre en pacientes que reciben aproximadamente una décima parte del total del número de células nucleadas en un cordón la sangre del injerto en comparación con un injerto de médula ósea.

Además de ser una fuente de células hematopoyéticas, sangre del cordón umbilical contiene potentes de la angiogénesis estimulando las células. Varios fenotipos se han atribuido a la sangre del cordón umbilical angiogénicos estimular las células. En un informe, el CD34 ^+, CD11b ⁺ fracción, que es de aproximadamente menos de la mitad de la fracción CD34 ⁺ de sangre del cordón umbilical se demostró poseer capacidad para diferenciar funcionales en las células endoteliales in vitro e in vivo [19]. En otro informe, VEGF-R3 ^+, CD34 ⁺ células se demostró que no sólo poseen la capacidad para diferenciar en células endoteliales in vivo, sino también para poder ampliar aproximadamente 40 veces in vitro y, posteriormente, mantener la función angiogénicos in vivo. El mismo estudio demostró que la concentración de esta fracción endoteliales progenitoras se encuentran en la sangre del cordón umbilical células CD34 ⁺ es aproximadamente diez veces superior en comparación con la médula ósea células CD34 ⁺ [20]. Independientemente del fenotipo de las células de sangre de cordón con capacidad de estimular la angiogénesis, unfractionated cable de células mononucleares de sangre también se han utilizado en numerosos modelos animales [21 - 23], así como en la clínica [9], para el éxito de la estimulación de la angiogénesis.

Además de progenitores endoteliales, las células madre mesenquimales (que se mencionan a continuación con mayor detalle), que se encuentran en la sangre del cordón umbilical, se sabe que numerosos secretan citoquinas y factores de crecimiento como VEGF y FGF-2 [24, 25], que estimulan los procesos angiogénicos. De hecho, hay informes de las células madre mesenquimales contribuir a la angiogénesis a través de participaciones directas en la diferenciación de las células endoteliales [26].

Las células madre mesenquimales constituyen un tipo de célula capaz de diferenciar en diversos gastos no relacionados con los tejidos hematopoyéticos. Actualmente esta población celular está en segundo lugar a la médula ósea células madre en términos de entrada en clínica que la fase III de ensayos clínicos ya están en marcha con estas células. Las células madre mesenquimales son clásicamente definida como de plástico se adhieren a expresar y no de células hematopoyéticas fenotipo de superficie, que consta de CD34 ^-, CD45 ^-, HLA-DR ^-, mientras que la posesión de marcadores como STRO-1, VCAM, CD13, CD29, CD44, CD90, CD105, SH-3, y STRO-1 [27]. Hasta la fecha las células madre mesenquimales se han purificado de la médula ósea [28], el tejido adiposo [29], placenta [30, 31], cuero tejido [32] y la sangre del cordón umbilical [33]. La sangre del cordón umbilical mesenquimales derivados de células madre han demostrado capacidad para diferenciar en una amplia variedad de tejidos in vitro, incluyendo neuronal [34 - 36], hepático [37, 38], osteoblásticas [39], y cardíaco [33]. Un aspecto importante de esta población celular es su anti-inflamatorio y la actividad inmunomoduladora. Por ejemplo, constitutivamente inmune secretan citoquinas inhibitorias como IL-10 y TGF-β, manteniendo al mismo tiempo la capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T, lo que sugiere que puede actuar como un antígeno que presentan tolerogenic celular [40, 41]. Conceptualmente, las mesenquimales contenido de la sangre del cordón umbilical injertos puede explicar la tolerogenic capacidades, que algunos han especulado a ser donantes específicos.

Aunque la mayoría de los estudios publicados han examinado la médula ósea mesenquimales derivados de células madre, y, por tanto, están fuera del alcance del presente examen, es importante señalar las diferencias entre las células madre mesenquimales derivados de diferentes fuentes. Un reciente estudio comparó las células madre mesenquimales de médula ósea, sangre del cordón umbilical y adiposo. La sangre del cordón umbilical células madre mesenquimales que eran capaces de expansión a aproximadamente 20 veces, mientras que las células adiposas derivadas ampliado una media de 8 veces la médula ósea y células derivados amplió 5 veces [42]. Este y otros estudios de apoyo a la importante función de las células madre mesenquimales en el contenido de las actividades biológicas de la sangre del cordón umbilical del injerto.

Las células con marcadores y las actividades se asemejan a las células madre embrionarias se han encontrado en la sangre del cordón umbilical. Zhao et al identificaron una población de CD34 ^- células que expresan OCT-4, Nanog, SSEA-3 y SSEA-4, lo que podría diferenciar en células del mesodermo, ectodermo y endodermo linaje. En vivo administración de estas células en el streptozotocin inducida modelo murino de diabetes fue capaz de reducir significativamente la hipoglucemia [43]. La existencia de células con tal pluripotencia en la sangre del cordón umbilical también se observó por Kogler et al que identificó un sin restricciones sobre células madre somáticas (USSC) con capacidad de diferenciación funcional en los osteoblastos, chondroblasts, adipocitos, hematopoyéticas y las células neuronales. USSC se demostró que ser capaz de> 40 la población doublings in vitro sin diferenciación espontánea o la pérdida de telómero longitud. Curiosamente, la administración de estas células (derivados de la sangre del cordón umbilical humano) en ovejas fetal humano significativo como resultado la hematopoyesis (hasta 5%), con quimerismo hepática> 20% de albúmina humana que producen las células del parénquima hepático, así como la detección de los cardiomiocitos. El mecanismo de diferenciación no se asoció con la fusión [44]. Apoyo a la existencia de ese tipo de pluripotencia de las células de sangre de cordón también proviene de un experimento similar en el que CD34 ⁺ Linaje ^- células fueron transfectadas con GFP y administrados en el útero a las cabras. GFP ⁺ células se detectaron en la sangre, médula ósea, bazo, hígado, riñón, músculo, pulmón, corazón y del destinatario cabras (1.2-36% de todas las células examinadas) [45]. En otros estudios, McGUCKIN et al demostraron que la cultura de la sangre del cordón umbilical células que se han agotado linaje de células cometido en un TPO, c-kit, y FLT-3 ligando la cultura expresa marcadores de células madre embrionarias incluidas TRA-1-60, TRA -1-81, SSEA-4, SSEA-3 y Octubre-4. Funcionalmente, estas células pluripotentes también demostró la capacidad y la diferenciación in vivo la actividad hematopoyética [46 - 48].

La posibilidad de utilizar la sangre del cordón umbilical en ausencia de acogida preacondicionamiento abriría la puerta a una multitud de células madre aplicaciones terapéuticas. El dogma actualmente entre la sangre del cordón umbilical transplantadoras es que la administración de alogénico de sangre de cordón, aunque HLA-acompañado, en el mejor de los casos llevar a inmunológicamente mediada por el rechazo o el injerto, y en el peor de los casos causa GVHD. En este sentido, proporcionar fundamentos para la exploración clínica preliminar de la sangre del cordón umbilical en una administración no previamente de acogida.

En la década de 1930 se informó de que la sangre del cordón umbilical puede utilizarse de manera segura como un sustituto de la sangre periférica para realizar las transfusiones [49]. Desde HLA-se pongan en venta no se encontraba disponible en ese momento y no hubo efectos adversos se ha señalado, la viabilidad de la sangre del cordón umbilical a una administración no fue acogida previamente sugerido. Un hecho más reciente publicación Lancet describe la utilización de la sangre del cordón umbilical como fuente de donación de sangre para las regiones infestadas de malaria en África. 128 pacientes pediátricos con anemia severa que requieren transfusiones fueron trasplantados con un promedio de 85 ml de ABO combinado con la sangre del cordón umbilical no se pongan en venta HLA. N informe de injerto contra huésped se señaló, y la sangre del cordón umbilical fue propuesto como una fuente de transfusión de sangre periférica cuando no está disponible debido a la económica o razones sociales [50]. Una extensa revisión de 129 pacientes trasplantados con un total de 413 unidades de sangre del cordón umbilical (un promedio de 86 ml) sin preacondicionamiento se pongan en venta o HLA entre 1999 a 2004 fue publicado por Bhattacharya [51]. De estos pacientes, con edades entre 2-86 años de edad y sufren de cáncer avanzado (56,58%) y otras enfermedades (43,42%), como la espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, artritis reumatoide, anemia aplásica, y talasemia mayor, las reacciones inmunológicas no se observaron en pacientes seguidos durante 1-4 años. El mismo autor informó de otras cohortes de pacientes que han sido tratadas de manera similar y no tenía GVHD u otras reacciones inmunes [52 - 55]. Por otra parte, la transfusión de sangre del cordón umbilical en no-HLA acompañado beneficiarios también se asoció con aumentos transitorios en cuenta periféricas CD34, sin evidencia de GVHD en pacientes con cáncer y el VIH [56, 57]. Lamentablemente en estos estudios no se realizan a largo plazo para el análisis molecular quimerismo. A pesar de este inconveniente, es evidente desde los primeros trabajos en la década de 1930, a los numerosos casos denunciados por Bhattacharya, para la publicación en Lancet, que la administración de sangre del cordón umbilical es un procedimiento seguro no inmunológicos asociados con las consecuencias. Así, basándose en los datos actuales, el peor un transplante de sangre del cordón se hacer es no hacer nada.

Las células que son "peligrosos" de la sangre del cordón umbilical de un GVHD perspectiva son los linfocitos que pueden tener alloreactive potencial. Linfocitos de la sangre del cordón umbilical, en contraste con la sangre de adultos, por lo general son inmaduros y por lo general no secretan la mayor cantidad de citoquinas inflamatorias. Por lo tanto la administración de linfocitos purificado alogénico de sangre de adultos sería mucho más peligroso procedimiento, por lo menos en la medida de lo GVHD se refiere, en contraste con la administración de linfocitos de sangre del cordón umbilical. El hecho es que la administración de linfocitos paternos de fuentes se ha llevado a cabo en numerosos informes en la práctica clínica del uso de "la patria de linfocitos inmunoterapia" para el tratamiento de abortos espontáneos. Numerosos ensayos se han llevado a cabo la administración de dosis de hasta 2 × 10 ⁹ linfocitos paternos en las mujeres embarazadas que han tenido abortos involuntarios periódicos [58, 59]. Estas dosis son superiores a las 1.5-3 × 10 7 células nucleadas / kg administrada durante un transplante de sangre del cordón umbilical [60]. Es interesante observar que en las mujeres embarazadas administrado estas altas dosis de células alogénicas completamente, no GVHD se ha observado, aunque la desviación inmune Th2 se ha informado de algunos grupos [61, 62]. Así, de acuerdo con la evidencia actual, no hay temor de GVHD ser inducida por la sangre del cordón umbilical después del trasplante. Bhattacharya, incluso administrado tantos como 32 unidades de sangre del cordón umbilical a una persona sin ver GVHD [57].

El lector se preguntará, en respuesta a los argumentos anteriores en relación con GVHD inducen capacidad de la sangre del cordón umbilical, "¿por qué es GVHD, una realidad clínica en los pacientes que recibieron sangre del cordón umbilical para neoplasias malignas hematológicas?" La respuesta es que el día en curso trasplantes de sangre de cordón tomar lugar después de la ablación de las células T de acogida. Esta creación de un "compartimento vacío" permite una expansión homeostática de la reciente introducción de células T, lo que para ellos primos agresivas reacciones inmunitarias y alivia su exigencia de costimulation [63]. Es conocido de la literatura que el trasplante de células T reconstitución de una serie que ha sido lymphoablated son resistentes a estimuladoras bloqueo y la tolerancia de inducción [64]. Por otra parte, los experimentos pioneros de Rosenberg del grupo demostró que la infusión de linfocitos específicos del tumor después de la ablación de los receptores de células T, con condiciones similares a las utilizadas en trasplante de sangre de cordón preacondicionamiento permite altamente agresivo contra el tumor respuestas que de otro modo no se observa [65 ]. Más apoyo a la idea de que la reconstitución de un linfocito del sistema inmunológico deficiente puede causar hiperreactividad inmune proviene de la observación clínica de "autólogo GVHD" en los pacientes administrados fármacos que se asocien con la inducción de linfopenia [66, 67]. Por lo tanto, proponemos que GVHD no es una propiedad intrínseca de las células alogénicas introducido en el de acogida, sino el resultado de la lymphoablation inducida por el receptor celular antes de la administración.

Si la sangre del cordón umbilical pueden ser administrados en un no-paciente previamente sin temor de GVHD, entonces la siguiente pregunta que se plantea es si las células infundidas en realidad dotar a algún tipo de beneficio o ser rápidamente aprobados por el sistema inmunológico. Como se mencionó anteriormente, los efectos biológicos de las células coincidentes, aun cuando sean aprobados por el sistema inmune pueden tener un papel beneficioso en patologías inflamatorias a través de un esfuerzo de un fenotipo Th2 como se ve en las madres que se administra su mate de linfocitos. Por otra parte, aunque las células trasplantadas son aprobados por el sistema inmune, se sabe que las células apoptóticas pueden mediar diferentes terapéuticas efectos antiinflamatorios que son clínicamente relevantes [68]. Los modelos animales sugieren que los humanos las células de sangre de cordón se puede administrar para beneficio terapéutico en otras especies, en ausencia de inmunosupresión. Por ejemplo, Vendrame et al informaron de que la administración de la sangre del cordón umbilical en un no-modelo inmunosuprimidos rata de accidentes cerebrovasculares como consecuencia un aumento de la supervivencia neuronal, y curiosamente disminuyó infiltrado inflamatorio en comparación con los controles [69].

Sin embargo, no creemos que completa inmune mediada por la limpieza de regeneratively importante-la sangre del cordón se produce en el alogénico. Una de las razones de esta idea proviene de un interesante fenómeno observado en el embarazo. Es bien sabido que durante el embarazo las células fetales entrar en la circulación materna [70]. Mientras que circulan CD34 ⁺ células de origen fetal, se encontró un porcentaje de mujeres que han tenido los niños [71], en la médula ósea del 100% de las mujeres que han tenido los niños fueron encontrados para contener la descendencia derivados de células mesenquimales en su médula ósea [72] . Aunque algunos estudios han correlacionado con la autoinmunidad residual linfocitos provocando una GVHD-como reacción a la madre, más cuidadoso análisis de estos estudios muestran que las células inmunitarias de origen fetal se superaron en gran medida por las células de origen materno. Esta es la base de la proposición de Khosrotehrani et al que las células fetales son en realidad "el embarazo asociado células progenitoras" que actúan como alogénico "la reparación de las células" [73]. Los autores de esta hipótesis creen que estas reparaciones son en realidad células que migran al sitio de auto-daño, a fin de controlar las lesiones y causa la regeneración. Los autores citar numerosos ejemplos en apoyo de su idea, más en particular, un caso clínico de un paciente de hepatitis C que se detuvo el tratamiento de enfermedades, pero la recaída no se observó. Biopsia análisis demostró el parénquima hepático fue densamente pobladas con células de origen masculino que se base en el análisis de polimorfismo de ADN se derivan de un embarazo anterior más de una década anterior [74]. Además, citan informes de la diferenciación de células fetales en la tiroides, cuello de útero, vesícula biliar y células epiteliales intestinales [75 - 78]. Los datos de modelos animales, aunque escasos, apoya la idea de que el tráfico de células fetales en la madre puede desempeñar función alguna reparación. Por ejemplo, se informó de que EGFP expresar fetal selectivamente las células dañadas en el hogar materno renal y hepática tejidos después de gentamicina y las lesiones inducidas por etanol [79]. Por otra parte, otro estudio demostró que después de excitotoxicidad lesiones en el cerebro materna, fetal derivado del EFGP células positivas se pueden identificar que expresan la morfología y los marcadores de neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y [80]. Los autores de este documento no se afirma que el feto transferencia de células mesenquimales a las madres de acogida es un duplicado exacto de una alogénico de sangre de cordón trasplante en ausencia de inmunosupresión. Por el contrario, estamos proponiendo materno fetal a la trata como un posible ejemplo de una situación biológica natural en el que las células madre pueden persistir en un medio ambiente sin alogénico de inducción de tolerancia completa.

Actualmente hay en marcha varios ensayos clínicos en Fase I-III utilizando "donante universal" células madre mesenquimales en no-condicionado receptores para el tratamiento de la enfermedad de Crohn [81], GVHD [82], y el infarto de miocardio [83]. A pesar de que estas células de la médula ósea son células mesenquimales ampliado, el superior potencial proliferativo de la sangre del cordón umbilical células mesenquimales pueden permitir que a ellos no sólo escapar de la destrucción inmune, sino también ampliar en vivo y mediar efectos terapéuticos superiores a las derivadas de la médula ósea. El hecho de que los organismos reguladores han permitido el adelanto de "off-the-shelf" donante universal de las células madre mesenquimales apoya los numerosos informes de la eficacia clínica en un alogénico.

Para el conocimiento de los autores, sólo ha habido 3 de informes publicados no condicionado beneficiarios que reciben la sangre del cordón umbilical para las células regenerativas. El primer informe es de 4 pacientes con enfermedad de Buerger que se les administró 4 / 6 alogénico HLA corresponde la sangre del cordón umbilical células a nivel local en la zona de isquemia de las extremidades. En todos los pacientes resto ha desaparecido el dolor y lesiones necróticas curado aproximadamente 4 semanas posteriores a la administración de células. Angiographically importantes neoangiogenesis pone de manifiesto la proximidad de una zona de administración se observó [84]. No injerto contra huésped, o la inflamación se observó en el sitio de inyección. El segundo informe se ha publicado de una matriz emitido alogénico de sangre de cordón dosis a un paciente que sufrió lesiones de la médula espinal. La mejora de la percepción de los sentidos y el movimiento se observó, así como la TAC y la RNM de observación de la regeneración de los tejidos en el sitio de la lesión se informó de [85]. El tercer informe se describen 2 pacientes con no-curación heridas que fueron tratados con cola de fibrina autóloga combinado que contiene (2 desajustes permitido) alogénico de sangre de cordón aislado células CD34 ^+. Significativo cicatrización de la herida se observó con ninguna indicación de GVHD a los 3 y 7 meses posteriores al tratamiento [86]. Estos informes proporcionan alguna sugerencia de que la administración coincidentes de la sangre del cordón umbilical células madre podría dotar potencialmente beneficios terapéuticos sin rechazo, al menos inmediato rechazo, por el injerto versus huésped. Más importante aún, estos estudios demuestran que alogénico las células de sangre del cordón puede ser utilizada clínicamente sin inmune mediada por despejar antes de propiedades terapéuticas son ejercidas.

Dada la singular capacidad regenerativa de la sangre del cordón umbilical, la fácil accesibilidad de los donantes HLA corresponde, y la relativa inexpensiveness en comparación con otras terapias celulares, sino que es de gran interés terapéutico para ampliar su uso en la no-condicionado beneficiarios. A continuación vamos a ofrecer algunas reflexiones iniciales sobre cómo esto puede llevarse a cabo.

Un método simple de la terapia con células madre sería la administración de unidades de sangre de cordón en pacientes con enfermedades degenerativas en forma directa de las transfusiones ha descrito de Bhattacharya [57]. Este enfoque, sin embargo no ha demostrado importante actividad regenerativa. Un enfoque más prometedor puede ser la administración de células de sangre de cordón en combinación con activadores de las células madre endógenas. Por ejemplo, los agentes utilizan clínicamente como la talidomida [87], ácido valproico [88], o de 5 azacytidine [89, 90] todos han demostrado su capacidad para inducir la proliferación de CD34 ⁺ células madre in vitro y / o in vivo. En la mayoría de los casos, la activación de las células madre compuestos son administrados por un beneficio terapéutico en ausencia de adición exógena de las fuentes de células madre. Un ejemplo es el actual ensayos clínicos de hCG y la OEP para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo [91]. La adición de exogeneous alogénico de células madre a clínicamente células madre aceptó la ampliación de los agentes puede ser relativamente fácil inicial ensayo clínico de regeneración de la sangre del cordón umbilical de terapia en ausencia de receptores acondicionado. Un interesante complemento a la administración de activadores de células madre es la introducción localizada de células madre específicas chemoattractant agentes en el lugar en necesidad de reparación, seguidos por la administración sistémica de la sangre del cordón umbilical células madre. Chemoattractant agentes podrían incluir estroma del factor de crecimiento derivado-1 [92], varios otros agonistas de CXCR-4 [93], o hepatocitos factor de crecimiento [94].

Un enfoque alternativo a la administración exógena de células madre chemoattractants sería la de administrar las células madre en el estrecho período de ventana después de lesión de tejidos cuando son endógenas chemoattractants secretada por el tejido lesionado. Por ejemplo, tras el infarto de miocardio, así como los accidentes cerebrovasculares, existe un período de tiempo que la concentración de locales de células madre chemoattractants son tan elevados que la médula ósea procedentes progenitores son realmente movilizados en la circulación sistémica [95]. Activadores de las células madre endógenas puede administrarse a permitir la reparación de tejidos localizados, mientras que las células madre exógenas son administrados a prestar apoyo a las células activadas endógeno.

Clínica de una entrada de sangre de cordón terapéutica en pacientes que previamente no se requeriría un alto margen de seguridad que deben cumplirse. En consecuencia, un enfoque para el comienzo de la sangre del cordón umbilical ensayos clínicos puede ser la administración de los injertos que se agotan de células T, células B, y células dendríticas. De esta manera, incluso la posibilidad remota de GVHD se niega, y el no habría de células B, células dendríticas o inducida por la antigenicidad. Esencialmente, el porcentaje de células madre de contenido del injerto, mientras que aumentaría el posible inmunogénica componentes disminuiría. Un método de lograr este sería el pretratamiento de las unidades de sangre del cordón umbilical con la utilizada clínicamente anti-CD52 anticuerpo monoclonal CAMPATH. Se ha demostrado anteriormente que este agente puede ser utilizado en forma sustancial "limpieza" de injertos de células T sin que ello afecte a la actividad hematopoyética tanto in vitro [96] y en la clínica [97]. Por otra parte, CAMPATH se ha demostrado que agotan células B [97], así como la sangre circulante células dendríticas [98, 99]. Una indicación ideal para la utilización de dicho tratamiento sería a isquemia de un miembro en el que una variedad de fuentes de células madre han demostrado efectos angiogénicos, sin embargo la aplicación clínica de células madre para la isquemia de un miembro se encuentra actualmente limitado por las dificultades de obtención y purificación de células madre autólogas.

En resumen, los autores proponen que la ampliación del uso de sangre del cordón para no previamente con los beneficiarios para adultos regenerativa efectos sería un gran paso para el adelanto de la práctica de células madre de la terapéutica. Alogénico de superar los obstáculos en la medicina regenerativa, las limitaciones fundamentales de la terapia celular autóloga puede resultar eficaz en normalizada "off-the-shelf" celular regenerativa para los productos terapéuticos. Este importante paso sólo puede ser llevada a cabo por el singular entendimiento de la inmunología injertos de sangre del cordón umbilical, que aumenta el injerto de la capacidad regenerativa de las indicaciones específicas, y la identificación de métodos de amplificación de los efectos celulares mediante la administración de diversas drogas.