Reproductive Biology and Endocrinology, 2007; 5: 6-6 (más artículos en esta revista)

Control de la función trofoblasto

BioMed Central
Laura Lunghi (laura.lunghi @ unife.it) [1], Maria E Ferretti (frrmnr@unife.it) [1], Silvia Medici (mdcslv@unife.it) [1], Carla Biondi (clm@unife.it ) [1], Fortunato Vesce (ves@unife.it) [2]
[1] Departamento de Biología, Sección de Fisiología General, Universidad de Ferrara, Ferrara 44100, Italia
[2] Departamento de Ciencias Biomédicas y de Terapia Avanzada, Sección de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Ferrara, Ferrara 44100, Italia

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Resumen

El trofoblasto, es decir, la parte periférica del ser humano concebido, ejerce un papel fundamental en la implantación y placentación. Ambos procesos se producen correctamente como consecuencia de un íntimo diálogo entre el feto y los tejidos maternos, cumplió con la membrana de ligandos y receptores, así como por el tratamiento hormonal y locales factor de liberación. Durante la implantación de blastocistos, la generación de distintos tipos de células trofoblásticas comienza, es decir, el velloso y los extravillous trofoblasto, la ex de los cuales está dedicado a fetal-maternal de intercambios y de este último se une la placenta al organismo pared uterina. Placentación fisiológica se caracteriza por la invasión de las arterias uterinas espiral de extravillous trofoblasto células derivadas de las vellosidades de anclaje. Debido a esta invasión, la estructura arterial se sustituirá por material amorfo fibrinoide y trofoblástica endovascular células. Esta transformación se establece una baja resistencia, de alta capacidad del sistema de perfusión de la arterias radial a la del espacio intervelloso, en la que el árbol velloso está incrustado. La fisiología del embarazo depende de la ordenada marcha de cambios estructurales y funcionales de las vellosidades y extravillous trofoblasto, mientras que un Daño Articular de estos procesos pueden dar lugar a diferentes tipos de complicaciones de diversos grados de gravedad, incluida la posible pérdida del embarazo y la maternidad enfermedades que amenazan la vida. En esta revisión se describen los mecanismos que regulan la diferenciación de trofoblasto, la proliferación, migración e invasividad, y las alteraciones en estos mecanismos que conducen a condiciones patológicas. Por otra parte, sobre la base de la creciente evidencia de que una buena cambios inflamatorios y oxidativos equilibrio son necesarios para el éxito de la gestación, podemos explicar los mecanismos por los cuales los agentes capaces de influir en esos procesos pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos del embarazo.

Introducción

Trofoblasto es un tejido embrionario que ejerce un papel fundamental durante la implantación y placentación. Ambos procesos pueden tener lugar sólo a través de un cambio significativo en la pared uterina en respuesta a diferentes modulador moléculas, entre las que péptido de esteroides y hormonas, así como los factores locales incluidos prostanoides. Esta transformación, con miras a crear un entorno favorable para la recepción de los blastocistos, y permitir el desarrollo embriofetal, está representado por una compleja serie de eventos denominado decidualization. La implantación consiste en la penetración en el blastocisto epitelio luminal, que cruzan la lámina basal y, por último, la inserción en el estroma. Durante una implantación sinciciotrofoblasto (ST) está formado, que comienza a invadir el tejido materno. Posteriormente, la vascularización de trofoblasto se produce con el fin de establecer y mantener un feto-placentaria vasculatura. Al mismo tiempo, el remodelado vascular materna se lleva a cabo a fin de generar un útero de la circulación placentaria. Para el éxito de placentación que se produzca, un control muy orquestada de vasculogénesis, angiogénesis, y trofoblasto funciones es obligatorio. Este es operado por un gran número de factores heterogéneos que actúan por tanto autocrina y paracrina mecanismos.

Aquí se revisa el control de trofoblasto función, destacando los aspectos que puedan mejorar la gestión de complicaciones del embarazo.

Decidualization

Con el fin de que se produzca la implantación, endometrio tiene que ser cambiado en decidua. Este proceso consiste en la modificación de las células del estroma endometrial, glándulas uterinas y buques, así como la población de células inmunes uterino. En los seres humanos, a diferencia de otras especies [1], decidualization es independiente de la presencia del blastocisto en la cavidad uterina y comienza a finales de la fase secretora del ciclo menstrual. Es evocado por la progesterona, así como la reglamentación de agentes capaces de aumentar la AMP cíclico (AMPc) niveles [2, 3]. Decidualization sigue en el embarazo, y se cree para regular trofoblasto posterior invasión y la formación de la placenta alterando la expresión de factores de regulación, tales como metaloproteinasas, citoquinas, integrinas de superficie, mayor de histocompatibilidad y moléculas complejas. El trofoblasto, a su vez, las emisiones paracrinos señales que modulan la decidua células del estroma la expresión de genes [4]. Estas células se muestran redondos y ultraestructurales similitudes con miofibroblastos y células epiteliales [5]. Por otra parte, la liberación de varios factores, entre ellos la prolactina, relaxina, la renina, la insulina factor de crecimiento similar a la proteína de unión-1 (IGFBP-1) [1, 3] y específicos matriz extracelular (ECM), como las proteínas laminina y fibronectina [6]. Estudios in vitro han demostrado que este evento se correlaciona con cambios en los receptores de la hormona esteroide expresión y el metabolismo de los esteroides, la remodelación del citoesqueleto y ECM, alterada la expresión de enzimas, factores de crecimiento y citoquinas, y la inducción de la apoptosis y moduladores específicos de factores de transcripción [7]. Alargamiento de la espiral arterias se produce a través de un endometrio específicos de la angiogénesis, que se caracteriza por la proliferación de ambas endotelial y las células musculares lisas, con la preservación integral de la estructura del buque. En la pared uterina, varios tipos de leucocitos, como los linfocitos T, unos linfocitos B, macrófagos, y natural killer (NK) las células, están presentes. Sin embargo, después de la ovulación, un aumento espectacular en las células NK se observa. Uterino células NK (UNK) son fenotípicamente y funcionalmente diferentes de los que circulan. De hecho, no han citolítica actividad [8], y expresan integrinas que permiten su migración y la invasión de la decidualizing endometrio [6]. Se ha sugerido que el único medio ambiente resultantes de la transformación del endometrio a decidua desempeña un papel crucial en la especificidad de células UNK adquisición [6, 9]. Desde decidua células NK descenso en el número en la segunda mitad del embarazo y desaparecen en el momento del parto, ha sido la hipótesis de que su principal función se limita a los embarazos precoces, cuando modulan la implantación y placentación interactuar con ambos decidua y las células del estroma trofoblasto [6, 9 ]. Curiosamente, se ha demostrado que el reclutamiento de células UNK es un controlada por hormonas, función materna y es independiente de la presencia de la implantación del embrión [10]. NK supervivencia celular parece ser dependiente de la presencia de progesterona, cuya acción, sin embargo, es de suponer que no directa, sino mediada por células del estroma decidua que expresan receptores hormonales [11]. En contraste, recientemente se ha demostrado que glucorticoids son capaces de disminuir el número de células NK decidua [12].

Decidualization también se caracteriza por una disminución en Th1 y un aumento de los linfocitos Th2, un efecto que es evocado por la progesterona y citoquinas. Se ha propuesto que las citocinas Th2 proteger Trofoblastos feto y la inhibición de la citotoxicidad de células NK y la proliferación, lo que había cambiado de células NK producción de citocinas Th2 hacia un fenotipo, así como la supresión de las células T citotóxicas activación [12 - 14].

Blastocisto implantación

Un íntimo cruzadas hablar entre el embrión y el útero es necesario para la implantación de blastocisto [4, 15]. Este proceso, que consiste en una interacción entre las células trofoblásticas y endometrio, sólo puede tener lugar en un período limitado de tiempo, denominada "ventana de receptividad". Es un principio depende de la presencia de estrógeno y progesterona, aunque más morfológicas y cambios bioquímicos son evocados en la pared uterina de las señales de embrión y el trofoblasto invasor. La "ventana de receptividad" en los seres humanos se presume que abarcan 20-24 días del ciclo menstrual [1]. De hecho, de este período, la superficie apical del epitelio está cubierto por una espesa glycocalyx, principalmente compuesto por mucina y, en particular, MUC1, una glicoproteína transmembrana se caracteriza por un amplio dominio extracelular que impide blastocisto archivo adjunto [16]. Blastocisto implantación es también afectada por el gran número de desmosomas que existen lateral a lo largo de superficies de células epiteliales [17]. En algunas especies la "ventana de receptividad" se caracteriza por la baja regulación de MUC1, pero esta condición no se ha observado en los seres humanos. Algunos investigadores han sugerido que la MUC1 pueden realmente promover blastocisto humano apego a la pared uterina [18], mientras que otros demuestran una pérdida de mucina presente en el lugar de interacción blastocisto [19] gracias a las proteasas uterino, activadas por los factores liberados de la propia blastocisto [16].

Blastocisto apego a la pared uterina depende de la interacción entre las moléculas de adhesión como selectins, integrinas, y trophinins [17], expresada tanto en las células trofoblasto y el epitelio uterino. Esta interacción está mediada, en la mayoría de los casos, por ligandos puente entre ellos, al menos en las ovejas, osteopontin y galectin-15, que se liberan en la cavidad uterina por las glándulas del endometrio [20]. La invasión se ve favorecido por la reducción simultánea de desmosomas y la densidad de la membrana basal de digestión, por último conduce a la nidación en la decidua estroma [17].

Un papel clave en el control de la implantación de blastocistos humanos es ejercida por endometrial quimiocinas y citocinas. Quimiocinas se consideran responsables de la promoción de la migración de leucocitos a la decidua, donde causa una especie de estado inflamatorio, un proceso que parece se derivan de varias fuentes. En primer lugar, decidualization se caracteriza por células NK interacción con las organizaciones no polimórficos HLA clase I antígenos expresados por invadir Trofoblastos [21]. Por otra parte, los agentes de señalización secretada por vesículas seminales y la glándula prostática interactuar con las células epiteliales en el cuello del útero y el útero, el reclutamiento y la activación de macrófagos, granulocitos y células dendríticas. Dichos servicios se prestan con inmunitario de la reglamentación y la remodelación del tejido funciones que mejoran la receptividad del endometrio para la implantación del embrión. Factor de crecimiento tumoral β (TGF-β) y prostaglandinas (págs) presentes en el líquido seminal contribuir a mejorar la producción de citoquinas y permeabilidad vascular, que parecen ser esenciales para su implantación, debido a sus efectos a favor de blastocisto atracción y el apego a endometrio [13] . Por otra parte quimiocinas, la interacción con la proteína G-receptores acoplados, inducir un cambio estructural en integrinas que favorece la adherencia de blastocisto a la decidualized endometrio [22]. NO favorece la implantación de blastocistos en los animales y los seres humanos, la modulación de PG en libertad, la esteroidogénesis ovárica, la proliferación de las células uterinas, la secreción glandular y el flujo sanguíneo, así como la mediación esteroides sexuales y el factor de crecimiento acciones [15]. Desde el embarazo normal es un proceso fisiológico, en nuestra opinión no debería ser definido como un "estado controlado de la inflamación" [23]. Sin embargo, en una etapa temprana en el sitio de implantación, así como más tarde sistémica, que se rige por las mismas citoquinas cuya Daño Articular pueden desencadenar la inflamación vía, dando lugar a distintos tipos de principios y finales de gestación enfermedades. En virtud de ese perfil, el mencionado 'Th1/Th2 «cambiar hipótesis, que dominó la inmunología reproductiva durante muchos años, debería ser más simplemente interpretarse como la expresión de la modulación de las citoquinas que regulan los procesos vasculares de placentación, en lugar de un mecanismo específico para evitar fetal de células T rechazo.

Trofoblasto diferenciación y función

La formación de flotación y la vellosidad de anclaje se inicia inmediatamente después de la nidación. Tres etapas se reconocen en el desarrollo de las vellosidades, es decir, primaria, secundaria y terciaria vellosidades, la última se caracteriza por una descentralización de la formación de novo de los capilares de los precursores mesenquimales y, por tanto, dedicado al feto-materna intercambios. Árbol velloso throughtout expansión se produce el embarazo [24].

La especializados velloso tipos de células, es decir, ST y extravillous trofoblasto (EVT) las células, son originarios de cytotrophoblast (CT) de las células madre. Durante la implantación de blastocistos, CT células fusible para formar una capa externa de la no proliferativa ST multinucleadas que luego crece gracias a la constante incorporación de nuevas células CT. ST ejerce un papel fundamental en feto-materna posee los intercambios y la actividad endocrina, la liberación de hormonas que participan en la homeostasis del embarazo como la gonadotrofina coriónica (CG) y de la placenta lactogen (PL). Alrededor del día 14 después de la implantación, CT romper las células a través de la capa ST dando lugar a células EVT, que empiezan a invadir el estroma uterino como célula trofoblástica columnas. De las puntas de las columnas, una subpoblación de estos móviles y las células invasoras se mueve lateralmente, para formar la cáscara trofoblástica, y longitudinalmente para invadir profundamente la decidua y la parte más profunda de la myometrium, donde estas células evocar cambios profundos dentro del útero buques [ 25].

Factores que intervienen en el control de la diferenciación CT

Diferenciación de la CT a ST o EVT células es, precisamente, controlada por los diferentes agentes, como factores de transcripción específicos de genes, hormonas, factores de crecimiento, citocinas y los niveles de O 2. Las células gliales desaparecidos factor 1 (GCM1), junto con la autopista AP-2 y factor de transcripción Sp familias, estimular sincicial fusión, mientras que Hash-2 inhibe este proceso de reducción de CYP19/aromatase transcripción de genes [26]. Hash-2 y ID-2 CT mantener proliferación, y su downregulation se observa en células diferenciadas [27, 28]. La expresión de algunos de los mencionados factores de transcripción está influenciado por los niveles de O 2 y el campamento.

Un relativamente bajo entorno de oxígeno caracteriza blastocisto implantación, placentación y desarrollo embrionario temprano hasta la 10 ª semana de gestación [29]. En consecuencia, en el primer trimestre, las vellosidades capa trofoblástica es dos veces el grosor se convierte en el segundo. Por otra parte, la circulación intervelloso peripherically se establece en torno a la 9 ª semana, y se amplía para abarcar toda la placenta sólo después de la 12 ª semana. Esto podría ser debido a la presencia de células de trofoblasto enchufes que ocluir las puntas de las arterias uteroplacental [30], o incompleta a la remodelación de la arteria espiral [31]. Baja los niveles de O 2 CT estimular e inhibir la proliferación y EVT ST diferenciación. La hipoxia actúa modificando la expresión génica o la estabilidad de ARNm [32]. Por ejemplo, estimula la expresión de ambos el factor inducible de hipoxia-1 (HIF-1), que mantiene CT proliferación, y Hash-2, lo que impide la diferenciación. Además se ha informado de que, en el primer trimestre trofoblasto, HIF-1 de expresión es paralela al TGF-β3, un inhibidor del trofoblasto principios de diferenciación, lo que dificulta su adquisición del fenotipo invasivo [31, 33]. De acuerdo con este último informe, se ha observado que invadir CT downregulates la expresión de HIF-1 y TGF-β3 genes [33, 34]. cAMP también parece estar implicado en la diferenciación de trofoblasto y se ha demostrado que influyen en la formación de ST. Aumenta la AP-2 y Sp funcionalidad, promueve la expresión del gen syncytin, una proteína de membrana fusogenic localizada en la CT-ST interfaz, y la media syncytialization evocados por CG [35]. Entre los factores de crecimiento, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), cuya expresión se ha demostrado en las células decidua, CT y EVT [36 - 38], CT estimula la diferenciación de ambos ST y endovascular EVT, y su efecto es inhibido por soluble FMS - como tirosina quinasa-1 (sFlt-1), que actúa de VEGF vinculante [39].

TGF-β, en cambio, inhibe la diferenciación a lo largo de la vía ayudado invasoras de endoglina, un componente de TGF-β receptor complejo [40], mientras que el factor de necrosis tumoral (TNF) - α reduce syncytialization [41]. La participación de alas canónico (Wnt) de señalización y de marinobufagenin, el endógeno inhibidor de la bomba de sodio, recientemente se ha informado a la adquisición del fenotipo invasivo [42, 43]. Una alteración del trofoblasto diferenciación puede causar enfermedades en el embarazo, como preeclampsia. Por ejemplo, una persistencia de la hipoxia, junto con un aumento de HIF-1 y TNF-α como [44] así como una disminución de syncytin expresión [45], induce un decremento de syncytialization y, en consecuencia, una enhancememnt trofoblasto de la apoptosis, un evento muy implicados preeclampsia en la patogénesis. La representación esquemática de lo anterior se describe el control de la diferenciación de trofoblasto se informa en la Fig. 1.

Extravillous trofoblasto función

EVT células provenientes de la cáscara trofoblástica debe introducir en primer lugar la decidua y, posteriormente, el miometriales estroma [3] como trofoblasto intersticial. Esta rodea y destruye las células musculares lisas de la arteria espiral que los medios de comunicación se sustituye por material amorfo fibrinoide. Posteriormente, EVT expresar un fenotipo endotelial invaden el lumen de las arterias [46] para sustituir el endotelio de los vasos (Fig. 2].

Invasión de los buques de endometrio endovascular EVT es evidente a partir del 8 de semana en adelante, mientras que las arterias miometriales invasión comienza alrededor de la 14 ª semana. Este proceso consiste principalmente en los buques en el centro del lecho placentario, pero también en menor medida la vasculatura periférica [47]. La expresión de ambos angiopoietins y su receptor (Tie-2) se ha observado en los primeros meses de placentación, lo que sugiere una participación de estos agentes de reglamentación en el remodelado vascular. Por otra parte, la demostración de que la Tie-2 se expresa en trofoblasto angiopoietins sugiere que puede regular sus funciones. Por ejemplo, se ha demostrado que angiopoietins estimular la proliferación y migración de las cultivadas y cytotrophoblast EVT células, respectivamente [36]. Desde el conejillo de trofoblasto intersticial expresa NO synthases [48], un papel para el NO en la remodelación y dilatación uterina buques ha sido la hipótesis. Sin embargo, trofoblasto invasivo humanos no expresa la síntesis de enzimas NO [49], y, por tanto, no debería ser capaz de liberar esta molécula vasoactivos. Otro putativo vasodilatador es el monóxido de carbono, producido por hemoxygenase, cuya expresión se ha demostrado en todas las células EVT [50]. Por otra parte, las moléculas capaces de interactuar entre sí se han identificado en ambos NK y células EVT [9]. En EVT células MHC de clase I se expresan moléculas, en particular HLA-C, E, G, que son todos buenos ligandos de varios miembros del asesino del receptor de la inmunoglobulina (KIR) la familia, presentes en las células NK. Esta interacción modifica las células NK repertorio de citocinas y moléculas de adhesión regula, así como metaloproteasa de matriz extracelular (MMP) la funcionalidad [51]. EVT células intersticiales pasar al interior myometrium, donde se funden para convertirse en la placenta cama células gigantes (GC) [52]. Desde multinuclear estas células pierden su capacidad de migrar e invadir, su formación es probable que representan un mecanismo que impide la penetración más profunda en la pared uterina.

Invadir las células hasta EVT-regular la expresión de proteínas que favorecen la invasión de la pared uterina, incluyendo MMPs, α5β1 y integrinas α1β1, VE-cadherina, y el trofoblasto específicos HLA clase 1 molécula (HLA-G), que probablemente ejerce un papel en la prevención de rechazo fetal . Por el contrario, estas células disminuye la expresión de moléculas de adhesión, como la integrina α6β4 o E-cadherina, sin reservas para el proceso de invasión, o de reglamentación factores que inhiben las células de invasión [53].

Además de la diferenciación CT, O 2 también influyen en los niveles EVT función de la célula. Un efecto inhibidor de la hipoxia en las células de invasión EVT ha informado [31, 33, 54], lo que se piensa que es debido a una modificación del patrón de expresión integrina que es, a su vez, influenciado por los componentes de la ECM [54]. Sin embargo, bajo diferentes condiciones experimentales, una mejora de trofoblasto línea celular de invasión también se ha observado [55]. Este efecto se ha relacionado con una mayor expresión de uroquinasa-activador del plasminógeno tipo (uPAR), un evento que a su vez se traduce en la activación de la plasmina y MMPs latente [55]. Según Genbacev et al [31] hipoxia no inhibe la diferenciación cytotrophoblast / invasión antes de la 7 ª semana de gestación.

EVT modulación de la función es un fenómeno complejo que depende de un número cada vez mayor de factores [13, 56], junto a los anteriormente descritos. Sin embargo, la mayoría de los datos disponibles se obtuvieron a partir de experimentos in vitro, y contrastando las respuestas pueden derivar de diferentes condiciones experimentales [57, 58]. Por lo tanto, es imposible en la actualidad para describir la imagen en vivo. Algunos de los principales reguladores de EVT funciones se enumeran en el cuadro 1.

La influencia del equilibrio oxidativo en funciones de trofoblasto del embrión y el desarrollo

El equilibrio oxidativo en el saco gestacional, además de que influyen en la diferenciación y la CT EVT función de la célula, embrión afecta a la supervivencia y el desarrollo. Se sabe que la hipoxia en las células madre embrionarias evoca HIF-1 la expresión de genes que, a su vez, activa múltiples genes involucrados en ambos proliferación y diferenciación celular y en las respuestas de adaptación a la baja disponibilidad de O 2 [74].

El ambiente hipóxico, en la que el concebido se desarrolla en el embarazo precoz, puede servir para proteger los tejidos fetales y de desarrollo de los procesos contra los efectos nocivos de las especies reactivas del oxígeno (ROS), durante las fases críticas de la embriogénesis y la organogénesis. Esta protección se potenció por la existencia de internos y externos mecanismos de defensa antioxidante. El ex principalmente por enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y gamma-glutamylcysteine sintasa. Transcripción de codificación para estas enzimas ha sido demostrada en los ovocitos, embriones y el oviducto, y su expresión parece esencial para la adquisición de embriones de la propensión a desarrollar. Mecanismos de defensa externos están representados por no enzimáticos antioxidantes como hypotaurine, taurina y ácido ascórbico que se encuentran en las trompas folicular y líquidos [75]. Por otra parte, se ha comprobado que las células trofoblásticas humanos, expuestos a ROS cytotoxicants o de otro tipo, metal sobreexpresan la proteína de unión-metallothionein, que ejerce una función protectora de ambos mecanismos directos e indirectos. De hecho esta proteína es el pensamiento de obligar a neutralizar y, por tanto, estos tóxicos, liberando al mismo tiempo obligados normalmente zinc, que posee acciones cytoprotective [76]. La representación esquemática de los mecanismos de defensa contra ROS se informa en la Fig. 3.

O 2 se incrementa la tensión al final del primer trimestre, cuando un incremento de marcadores de estrés oxidativo, así como de mRNAs de enzimas antioxidantes se produce en células de trofoblasto [77]. Esa expresión de enzimas podrían ser inducidos por NAD (P) H oxidasas [78], estimulada por la hipoxia en sí, lo que lleva a anión superóxido intracelular de la producción. Este posteriormente upregulates la expresión de enzimas antioxidantes, posiblemente contribuyendo a la modulación de la función EVT. De hecho, se ha demostrado que superóxido evoca la expresión de HIF-1 y otros genes relacionados con la matriz vascular y remodelación, así como a apoptosis de las células [78]. Por otra parte, se cree que un parto prematuro y la aparición generalizada de la placenta materna, con anterioridad a la elaboración de defensa antioxidante en la placenta, está correlacionada con el daño oxidativo trofoblasto y podría representar una causa de pérdida de embarazo precoz [30].

La demostración de que las concentraciones fisiológicas de ROS ejercer efectos beneficiosos ha dado lugar a la formulación de los "radicales libres teoría del desarrollo". De acuerdo con esta teoría, el tiempo y el patrón curso de formación en organismos en desarrollo, pueden verse influidos por diferencial de O 2 suministros y / o degradados por el estado redox intracelular [79]. De hecho, se sabe que las bajas concentraciones de ROS estimular la proliferación celular, así como la expresión de genes, y se ha sugerido que las acciones favorables ROS puede estar relacionado con su control de la reacción inflamatoria local. Recientemente, se ha demostrado que los niveles fisiológicos de ROS inducir la expresión de varios factores de transcripción celular, a través de la activación de múltiples vías de transducción de señales [80]. En contraste, la alta ROS niveles son notoriamente perjudiciales para la supervivencia celular y funciones. Investigaciones in vitro mostraron que el aumento de O 2 requisito mediante el desarrollo de embriones aumenta la tasa de producción de ROS, lo cual representa una potencial amenaza para teratological tejidos fetales, como se muestra en el ratón modelo [81]. Por otra parte, los daños causados por el estrés oxidativo puede ser responsable por el retraso del desarrollo y la detención de preimplantación de embriones de mamíferos. Como para el mecanismo responsable de este, ha sido la hipótesis de que la alta ROS formación podrá iniciar y propagar un proceso inflamatorio, lo que resulta en tejido placentario apoptosis [82].

El papel y la modulación del equilibrio oxidativo en el embarazo han sido recientemente revisado por Biondi et al [83].

Patológicos embarazo

Perturbación de trofoblasto funciones puede dar lugar a una serie de resultados adversos del embarazo, tales como malformaciones, retraso del crecimiento fetal, aborto espontáneo y muerte fetal. Por ejemplo, una invasión limitada trofoblasto materna de los buques ha sido correlacionada con ambos preeclampsia y restricción del crecimiento fetal, mientras que una excesiva invasión trofoblasto se asocia con invasoras lunar, placenta accreta y coriocarcinoma.

Sin embargo, a pesar de la cantidad de la literatura en relación con la fisiopatología de trofoblástica funciones, los mecanismos que llevan a un éxito de embarazo están lejos de ser plenamente comprendido. Un enfoque moderno de la cuestión está representado por el intento de investigar el comportamiento de los factores de reglamentación que se sabe que conllevan un alto riesgo de aborto espontáneo en embarazos, como los complejos de aneuploidía fetal. Los resultados obtenidos en este ámbito demuestran que las alteraciones cromosómicas en el embrión se correlacionan con anómala amniótico y la madre los niveles plasmáticos de factores de crecimiento y citoquinas proinflamatorias [84, 85], que puede perjudicar la función trofoblasto. Este concepto es apoyado por la demostración de que la trisomía 21 se asocia con varios defectos en la diferenciación CT representada por baja regulación de moléculas de adhesión como la integrina α1 y, posiblemente como un mecanismo de compensación, upregulation de MMP-9. Estas alteraciones pueden ser responsables del aumento de la apoptosis CT en el materno-fetal interface [86].

La preeclampsia, un síndrome multifactorial que se consideran causadas por una combinación de factores genéticos, ambientales, inmunológicos y los factores nutricionales afecta aproximadamente al 2-3% de todas las mujeres embarazadas y es una de las principales causas de la madre y el feto la morbilidad y la mortalidad. En general se diagnostica en el tercer trimestre y es con frecuencia, aunque no necesariamente, responsable de la hipertensión inducida por el embarazo y proteinuria. La base patológica detrás de los síntomas clínicos está representada por la vasoconstricción generalizada, el aumento de reactividad vascular, hipoperfusión del parénquima, el exceso de edema, y la activación plaquetaria desencadenando la cascada de coagulación [87].

En un embarazo normal, como se ha descrito anteriormente, EVT células transformar la espiral en las arterias de baja resistencia buques. En la preeclampsia, sin embargo, la remodelación de la arteria espiral es defectuoso y el útero-placentaria circulación se mantiene en un estado de alta resistencia (Fig. 4]. Ha sido la hipótesis de que la mala perfusión placentaria per se es un requisito insuficiente para la preeclampsia, como cuestión de hecho, esta condición patológica sólo aparece cuando se produce alteración placentación materna junto con los factores constitucionales [69]. Tanto la madre y el feto contribuyen a la preeclampsia, la contribución del feto se vea afectado por los genes paternos. De hecho, Hiby et al [88] Recientemente, se indica los siguientes factores correlacionados con la preeclampsia: HLA-C, en células de trofoblasto fetal y KIRs, decidua materna en las células NK. Ambos de estos factores se caracterizan por un amplio polimorfismo de importancia inmunológica en esta condición. En particular, sugieren que las madres que carecen de la mayoría o la totalidad de activar KIR se encuentran en una situación mucho mayor riesgo de preeclampsia, cuando el feto posee HLA-C, perteneciente al HLA-C2 grupo. En la preeclampsia EVT diálogo entre las células NK y necesario para una correcta remodelación de la arteria espiral durante las primeras etapas del embarazo no puede tener lugar.

Varios otros factores han estado implicados en los pobres remodelación de las arterias en espiral, como un defecto en EVT la diferenciación celular hacia el fenotipo invasivo, un aumento en la apoptosis, un desequilibrio de control migratorio y invasoras EVT funciones, y la incapacidad de las células a adoptar un endovascular fenotipo [69, 89, 90]. Por el contrario, Brosens et al [3] propone la escasa miometriales arteria transformación puede deberse a una deficiente miometriales decidualization, en lugar de a defectuoso trofoblasto invasión. Sin embargo, se ha informado de que en la preeclampsia CT células no hacia abajo-α6β4 regular, a un máximo de integrinas α1β1 regular y mejorar MMP y HLA-G expresión, mientras que mantener una elevada producción de E-cadherina y de la lucha contra el invasor factor, TGF-β [52]. Por otra parte, Redline et al [91] ha demostrado que esta patología se asocia con un exceso de proliferación de trofoblasto intermedio inmaduros células, probablemente debido a dysregulation de algunas citocinas y la secreción del factor de crecimiento. De hecho niveles alterados de varias citocinas, producidas en la materno-fetal interface y que participen en el control fisiológico de EVT la proliferación celular, diferenciación y función, se han encontrado en la sangre de las mujeres preeclámpticas [87]. También ha sido la hipótesis de que el aumento de IL-2 de producción, debido a la reducción de la placenta HLA-G expresión, es el responsable de la escasa invasividad de preeclámpticas trofoblasto [92], y que la deficiencia de IL-10 puede contribuir a mejorar la respuestas inflamatorias suscitó de TNF-α e interferón-γ hacia el trofoblasto [50]. La mayor proporción de citoquinas pro-inflammatory/anti-inflammatory se debe principalmente al paso a una predominante Th1-estado, claramente demostrado en la preeclampsia, y probablemente asociado a una excesiva producción de agentes inflamatorios, entre los que IL-12 [14]. Anomalías en TGF-β3 expresión también se asocian con la preeclampsia y se ha demostrado que baja regulación de este factor de crecimiento restaura la capacidad invasiva de las células preeclámpticas trofoblasto [34]. Caniggia et al [33] la hipótesis de que una sobre regulación de TGF-β3 y HIF-1 de expresión, secundaria a un fallo en el cambio de tensión de O 2 en los primeros meses de placentación o de un defecto en la capacidad de las células trofoblásticas para responder a este cambio, podría detención trofoblasto diferenciación invasoras a lo largo de la vía. Alterations in the invasion-regulating system, uPA/uPAR/PAI, may also contribute to the development of preeclampsia since reduced levels of uPA and increased concentrations of PAI-1 have been reported in preeclamptic mothers. Such an observation is in line with the demonstration that most of the MMP-9 secreted by the preeclamptic trophoblast is in an inactive form, and that antibodies against uPAR are found in pregnant women with a history of fetal loss [ 69 ].

Placental ischemia, consequent to poor spiral artery remodeling [ 87 ], enhanced Th1/Th2 ratio [ 93 ] and pro-angiogenic/anti-angiogenic factor imbalance [ 94 ] may promote inflammatory changes through the release of Th-1 cytokines and ROS with consequent endothelial dysfunction, leading to the release of humoral factors responsible for the clinical symptoms of preeclampsia [ 69 ].

Several pieces of evidence suggest an involvement of ROS in endothelial alterations of the syndrome [ 69 , 83 , 95 , 96 ]. High decidual levels of oxidative stress markers have been found in preeclamptic decidua [ 95 ], and some of these are able to inhibit EVT cell invasiveness [ 96 ]. Moreover a reduction in glutathione peroxidase has been demonstrated in the preeclamptic placenta, probably correlated with increased in vitro placental production of lipid hydroperoxides and thromboxane A 2 (TXA 2 ), a vasoconstrictive and pro-aggregatory compound, normally counterregulated by prostacyclin (PGI 2 ). The consequent TXA 2 /PGI 2 imbalance could contribute to the state of high resistance of the utero-placental circulation in preeclampsia. Since NO enhances vasodilatatory action of PGI 2 and inhibits TXA 2 -mediated-vasoconstriction, its reported decrease in preeclampsia could worsen vascular dysfunction [ 97 ]. An enhancement of placental NAD(P)H oxidase activity, possibly stimulated by the increased vascular resistance, has recently been implicated in preeclampsia. Excessive superoxide production could be detrimental, both directly and indirectly, through an increase of cytokine expression [ 77 ].

It has been reported that trophoblast cell-derived debris, a by-product of apoptosis in the outer layers of the developing and mature placenta, is present in maternal blood during normal pregnancy. It increases in the blood of preeclamptic women, probably due to an exaggerated apoptosis or even ischaemic necrosis of the oxidatively stressed placenta. This event could represent a further pathogenic mechanism of preeclampsia, through the release of pro-inflammatory cytokines [ 98 ].

Therapeutic approaches

In spite of a large amount of research in recent years, the mechanisms underlying physiological pregnancy and their changes which trigger pathological conditions are not completely understood. However, a strong correlation between the features of the inflammatory response and the adverse outcomes of pregnancy has recently been found. Indeed, inflammation is able to subvert the physiological changes that regulate placental perfusion and myometrial tone. Further investigation into the molecules involved in physiological and pathological pregnancy should pave the way to their use, as well as that of their agonists and antagonists, as therapeutic agents. From this perspective, control of the maternal inflammatory response and its influence on vascular and myometrial functions can be accomplished by administration of progesterone and glucocorticoids. Indeed, it has already been established that these hormones influence Th1/Th2 balance in early pregnancy by inhibiting Th1 response, thus favouring anti-inflammatory cytokine production [ 99 , 100 ]. It is also known that, in cases of recurrent pregnancy loss, a Th1 milieu which increases peripheral NK cell number and infiltration of such cells in the endometrium is formed [ 12 , 101 ]. Furthermore, it has recently been demonstrated that glucocorticoids at doses equivalent to those which enhance fetal lung maturity inhibit pro-inflammatory cytokine production in explants from normal and preeclamptic placenta, without altering anti-inflammatory cytokine release [ 102 ]. In addition, it has been observed that, at least in mice, progesterone action is exerted through an interaction with glucocorticoid receptors and that corticosterone is 10–100 times more effective than progesterone [ 99 ]. However, while progesterone is currently employed as a therapeutic tool during early gestation, the use of glucocorticoids is generally still restricted to the prevention of neonatal respiratory distress syndrome, necrotizing enterocolitis and other severe third trimester complications. The reasons for such a clinical attitude are not clear. They may be due to a deeper concern about the teratogenic effects of glucocorticoids compared with progesterone. Corticosteroid treatment has been found to be ineffective in recurrent pregnancy loss associated with autoantibodies [ 103 ]. However it has been reported that low doses of glucocorticoids are not only harmless but even effective in the protection of pregnancy in cases of recurrent abortion of unknown origin [ 104 ]. Such efficacy is confirmed daily in our clinical experience. Moreover, recent reports indicate a beneficial effect of preconceptual prednisolone treatment on the outcome of pregnancy in women with history of unexplained recurrent abortion and characterized by elevated levels of NK cells within the endometrium before treatment. In all of these cases, NK cells are reduced upon prednisolone administration [ 105 - 107 ]. Knowing that uNK recruitment is a hormonally-controlled maternal function [ 10 ], and that an increased number of these cells is associated with recurrent miscarriage, NK cell cytotoxicity may well represent part of the mechanism by which conceptus rejection takes place. This concept should favour administration of low glucocorticoid doses with a view to preventing sporadic and recurrent abortion, a philosophy currently applied in our clinical practice, which urgently requires extensive investigation. Indeed, it can be speculated that while progesterone is needed in order to prepare the endometrium for the earliest phase of implantation, the subsequent stages of placentation depend on adequate maternal glucocorticoid production, aimed at controlling the factors involved in the inflammatory response which occurs naturally in any tissue remodeling. Based on the above considerations, the administration of glucocorticoids in early pregnancy could be useful to induce the appropriate maternal cytokine environment. Such a role of corticosteroids in securing pregnancy from inflammatory wastage is further enforced by the evidence that mifepristone, a drug employed to induce medical abortion, is a potent antiglucocorticoid [ 108 ].

In light of the recent demonstration that some antibiotics, such as ampicillin, reduce amniotic PGE 2 [ 109 , 110 ] and IL-6 release both in vitro and in vivo [ 111 ], by a mechanism independent of their antibacterial properties, their use in the management of the feto-maternal inflammatory state should also be considered. Based on the detrimental role of TXA 2 /PGI 2 -imbalance in the pathogenesis of preeclampsia, a further therapeutic strategy could be represented by the administration of specific prostanoid blockers, such as pirmagrel, a strong inhibitor of thromboxane production in normal and preeclamptic cytotrophoblast [ 112 ]. In addition, the clinical benefits of heparin and aspirin in cases of poor pregnancy outcome, such as antiphospholipid syndrome, are also recognized. The use of low doses of these drugs in the management of early pregnancy dysfunction is justified by their influence on EVT differentiation [ 113 ] and apoptosis [ 114 ]. Finally, considering that inflammation and oxidative stress are features of preeclampsia, a combination of low-dose aspirin and antioxidants like vitamins C and E has been advocated in management of the syndrome, although the possible benefit of such a therapy is still awaiting adequate clinical investigation [ 95 ].

Concluding remarks

Advances in recent years have demonstrated that pregnancy outcome depends upon a profound dialogue between the decidua and trophoblast. Such a dialogue is sustained by CT differentiation into ST, as well as EVT, in order to invade maternal spiral arteries for optimal fetal oxygenation and nutrition. A pivotal role in this process has been ascribed to unique uterine wall NK cells, which are characterized by the ability to produce anti-inflammatory cytokines. It is worth noting that both maternal and paternal factors are responsible for NK cell acquisition of this ability, which appears to depend upon a shift of Th1 towards the Th2 phenotype. Indeed, although a weak inflammatory state is observed during physiological gestation, an exacerbation of this condition is certainly involved in the pathological events leading to pregnancy loss. A delicate balance between free radicals and antioxidants is also essential for normal gestation, since low doses of radicals are thought to be beneficial for both embryo development and por-inflammatory cytokine control, although their potentiated levels may represent a teratologic threat to fetal tissues and are detrimental for placenta formation. In light of these conclusion, anti-inflammatory and antioxidant therapies are currently evaluated in an attempt to contrast the adverse conditions which lead to pathological pregnancies. Administration of glucocorticoids before conception, or during pregnancy, to prepare and maintain the proper environment for implantation, placentation and fetal growth, appears to represent a new strategy in the battle against pregnancy loss, needing thorough clinical investigation.

Challenges for future research will be to obtain a complete picture of the factors which influence the mechanism of placentation and to identify the very early markers of pathological pregnancies. Progress in this field could allow to design new drugs able to easily reach the feto-maternal unit and suitable for controlling the cytokines involved in the physiological progression of pregnancy.