Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007; 2: 8-8 (más artículos en esta revista)

Holoprosencefalia

BioMed Central
Christèle Dubourg (christele.dubourg @ Chu-rennes.fr) [1], Claude Bendavid (claude.bendavid @ univ-rennes1.fr) [1], Laurent Pasquier (laurent.pasquier @ Chu-rennes.fr) [3] , Catherine Henry (catherine.henry @ Chu-rennes.fr) [4], Sylvie Odent (sylvie.odent @ Chu-rennes.fr) [3], Véronique David (veronique.david @ univ-rennes1.fr) [1 ]
[1] CNRS UMR 6061, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Université de Rennes1, IFR 140 GFAS, Faculté de Médecine, Rennes, 35000, Francia
[2] Laboratoire de Génétique Moléculaire et Hormonologie, Centre Hospitalier Universitaire et de Pontchaillou, Rennes, 35000, Francia
[3] Servicio de Génétique Médicale, Hôpital Sud, Rennes, 35000, Francia
[4] Laboratoire de Cytogénétique, Centre Hospitalier Universitaire et de Pontchaillou, Rennes, 35000, Francia

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Resumen

Holoprosencefalia (HPE) es una malformación cerebral compleja resultante de división incompleta del prosencephalon, que se sitúa entre el 18 y el 28 día de gestación y que afectan tanto el forebrain y la cara. Se estima que ocurren en 1 / 16000 nacidos vivos y 1 / 250 conceptuses. Tres gamas de creciente gravedad se describen: lobar, semi-lobar y alobar HPE. Otra suave subtipo de HPE llamada variante media interhemisférico (MIHF) o syntelencephaly También se ha informado. En la mayoría de los casos, anomalías faciales se observan en HPE, al igual que cyclopia, probóscide, mediana o bilaterales labio leporino / paladar en las formas graves, hipotelorismo ocular o mediana solitario incisivo central maxilar en formas menores. Estos últimos defectos de línea media puede ocurrir sin la malformación cerebral y, a continuación, son llamados microformatos. Los niños con HPE tienen muchos problemas médicos: retraso del desarrollo y dificultades de alimentación, epilepsia, la inestabilidad de la temperatura, ritmo cardíaco y la respiración. Trastornos endocrinos como la diabetes insípida, hipoplasia suprarrenal, hipogonadismo, hipoplasia de tiroides y deficiencia de hormona de crecimiento son frecuentes. Hasta la fecha, siete han sido los genes implicados positivamente en HPE: erizo Sonic (SHH), ZIC2, SIX3, TGIF, PTCH, GLI2 y TDGF1. Un diagnóstico molecular se puede realizar la secuenciación de genes y el alelo cuantificación de los cuatro principales genes SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF. Principales reordenamientos de la subtelomeres también pueden ser identificados por la ligadura de múltiplex que dependen de la sonda de amplificación (MLPA). Sin embargo, en alrededor del 70% de los casos, las bases moleculares de la enfermedad sigue siendo desconocida, lo que sugiere la existencia de varios otros genes candidatos o los factores medioambientales. Por consiguiente, un "hit múltiples hipótesis" de genética y / o factores ambientales (como la diabetes materna) se ha propuesto dar cuenta de la extrema variabilidad clínica. En un enfoque práctico, el diagnóstico prenatal se basa en el ultrasonido y la resonancia magnetica (MRI), en lugar de en diagnóstico molecular. El tratamiento es sintomático y de soporte, y requiere un manejo multidisciplinario. Niño resultado depende de la gravedad HPE y el médico y complicaciones neurológicas asociadas. Gravemente afectados los niños tienen un muy mal pronóstico. Suavemente los niños afectados pueden presentar pocos síntomas y pueden llevar una vida normal.

Enfermedades nombre y sinónimos

Holoprosencefalia (HPE)

Hendido, síndrome de línea media

DeMyer secuencia

Aislado HPE (no sindrómica, no cromosómicas)

Familiar HPE

Arhinencephaly

Cyclopia

Definición

Holoprosencefalia (HPE, MIM 236100) es un complejo cerebro humano malformación incompleta como consecuencia de la división de prosencephalon en derecha e izquierda hemisferios, que se sitúa entre el 18 y el 28 día de gestación. Tres niveles de gravedad cada vez mayor se describen [1]: lobar HPE, donde la derecha y la izquierda ventrículos están separados, pero con cierta continuidad a través de la corteza frontal; HPE semilobar con una separación parcial, y la forma más grave, alobar HPE, con un ventrículo cerebral única y no interhemisférico fisura. Otra suave subtipo de HPE llamado la variante media interhemisférico (MIHF) o syntelencephaly, ha sido reconocida [2, 3] (Tabla 1]. Hay un espectro continuo de separación anormal de los hemisferios más que diferenciarse claramente la división en estos tres tipos de malformación [4]. El forebrain malformaciones son por lo general asociados con anomalías faciales, que van desde anoftalmia, cyclopia probóscide o en los casos más graves, a la línea media labio leporino, un simple hipotelorismo o no anomalías incluso en las menos graves formas HPE [5, 6] (Tabla 2] . El espectro fenotípico HPE también abarca microformas incluidas anomalías faciales línea media con un cerebro normal. Este amplio espectro se puede observar dentro de la misma familia [7].

HPE es una anomalía genéticamente heterogénea y este fenotipo es conocido por ser parte de los diferentes síndromes o anomalías cromosómicas.

Epidemiología

Holoprosencefalia es el más común de desarrollo forebrain anomalía en los seres humanos con una prevalencia de 1 / 16000 nacidos vivos [8 - 11], una incidencia tan alta como 1:250 en conceptuses [12], y una distribución en todo el mundo. Pero teniendo en cuenta los avances en neuroimagen con resonancia magnética (MRI), los niños con formas menos graves, como el descrito recientemente MIHF o lobar formas, que fueron diagnosticadas, se han identificado la creación de una mayor prevalencia de la enfermedad [13].

Descripción clínica

Como se mencionó anteriormente, HPE es una compleja malformación cerebral incompleta resultante de la división de prosencephalon, que afectan a la forebrain. Por lo tanto, las manifestaciones clínicas involucran el sistema nervioso central con posibles dismorfia facial y diversas complicaciones [14]. Debido a los últimos datos moleculares, la HPE fenotípica espectro es muy amplio que van desde graves malformaciones cerebrales a una microforma. Esta última forma puede ser definido por resonancia magnética cerebral normal, pero con anomalías faciales incluyendo hipotelorismo ocular, la línea media labio leporino y / o nariz plana.

Hoy en día, la mayoría de los casos graves HPE son detectados por ecografía sistemática y la RM durante el embarazo. Este diagnóstico prenatal a menudo conduce a la interrupción del embarazo, después de consejo genético, en relación a la gravedad de las malformaciones. HPE casos leves o microformas no suelen estar disponibles para el diagnóstico prenatal, debido a macroscópico normal del cerebro. Sin embargo, estos niños muestran espectro clínico de HPE se describe a continuación.

En cualquier caso, es importante determinar si la HPE es un hecho aislado malformación cerebral o parte de un síndrome con otras manifestaciones sistémicas (Tabla 3] [15] a considerar el consejo genético.

Descripción anatómica

El HPE malformación cerebral es una división incompleta del forebrain, con tres niveles clásicos de gravedad decreciente, alobar, semilobar y de lóbulos, que se describen en la definición y cuyas características anatómicas figuran en el cuadro 1. Esta clásica definición no es ambiguo, pero los problemas se encuentran a menos graves extremos del espectro fenotípico, que incluye extensiones ausente olfativo y bulbos (arrhinencephaly), agenesia del cuerpo calloso, hipopituitarismo, único incisivo central maxilar [16]. Menos clásica características también se describen asociados con genes HPE como hipoplasia de la apertura piriforme, anomalías oculares o anomalías de las extremidades [7]. Simon et al. [4], estableció que el grado de profundidad de color gris núcleos no separación paralelos al grado de no hemisférica-separación.

En la mayoría de los casos, anomalías faciales se observan en HPE. La gravedad de dismorfia facial se correlaciona con las anomalías cerebrales en cerca del 80% del tiempo (Tabla 2]. Estas correlaciones fueron dadas por DeMyer [5], luego modificado por varios autores [9, 17, 18]. Menos graves dismorfia facial pueden incluir hipotelorismo, labio leporino lateral, y / o coloboma del iris [19], y, a veces, se enfrenta a normal se pueden observar. Algunos autores sugieren la siguiente clasificación modificada por Elias et al. [18], a fin de tener en cuenta los pacientes con defectos de línea media y normal o sub-normal desarrollo del cerebro, pero esta clasificación se basa fundamentalmente en una definición genética lo que se refiere a la mayor parte del tiempo los miembros de una familia que comparten una única mutación con el proband pero no presentan ninguna anomalía cerebral MRI.

La evaluación clínica en niños y HPE complicaciones

Los niños con HPE experiencia muchos problemas médicos que deben ser detectados:

Pronóstico

Es evidente que el resultado del desarrollo neurológico y el riesgo de mortalidad dependen de la gravedad de HPE. Informes de los "Centros Carter para la investigación sobre el cerebro en Holoprosencefalia y Malformaciones relacionados" (a nacionales de América del Norte consorcio financiado por una organización sin fines de lucro fundación) en 83 niños [20 - 22] y de Rennes (Francia) a 47 niños [ 7] resumen algunos de los problemas clínicos y los trastornos neurológicos observados en los niños HPE. En estas dos series, menos de la mitad de los niños habían HPE semilobar; aproximadamente un 15% cada una de ellas tenía alobar, lobar o MIHF en la serie de América, mientras que estas formas representadas, respectivamente, el 17,8%, 27,3% y el 17% en la serie francés.

En general, se informó de que HPE niños no sobreviven más allá de la primera infancia [13, 23], pero esto es esencialmente cierto para las formas graves de HPE grave asociada con anomalías craneofaciales como cyclopia o ethmocephaly o anomalías cromosómicas. Un estudio retrospectivo de los factores de riesgo perinatal de 104 niños que viven con el HPE (Centro Carter), realizada por Stashinko et al. [24], mostró que la edad media fue de 4 años y el 15% de estos niños tenían entre 10 y 19 años de edad. En este caso, los niños tienen una visión normal y el oído, y puede memorizar, a pesar de su retraso mental [11, 25 - 27].

Esto pone de relieve la importancia de la evaluación neurocognitivos Carter, una nueva herramienta de evaluación específico diseñado para niños con HPE [28] y una clasificación exacta de neuroradiologic HPE [13] para ayudar a los médicos y las familias en la determinación de ese resultado. Recientemente, una correlación positiva se encontró entre el grado de la no separación de los núcleos grises profundos y expresivos del habla habilidades [20], pero ninguno en relación con la conciencia social, atención visual y auditivo de comprensión [29].

Sin embargo, el pronóstico en Holoprosencefalia depende también de su etiología y es mucho peor para las personas con anormalidades citogenéticas, con sólo el 2% sobreviven más allá de un año [11].

Etiología

La etiología de la HPE es muy heterogéneo. En primer lugar, esta patología puede ser causada por el medio ambiente o factores metabólicos. La única oficialmente reconocida los factores ambientales son insulino-dependiente diabetes mellitus (1% de riesgo de HPE) [30] y el alcoholismo materno, con el riesgo que acumula con el consumo de tabaco (RR 1,4) [31]. HPE en el ser humano también ha sido observado en asociación con la exposición prenatal a las drogas (ácido retinoico, inhibidores de la biosíntesis de colesterol [32] o a las infecciones (citomegalovirus [33, 34], toxoplasma [35, 36], la rubéola [36, 37]]. OMIM La clasificación demuestra que HPE también puede estar asociada a alrededor del 25% de los casos se define con varios síndromes malformativos múltiples con un cariotipo normal, al igual que Smith-Lemli-Opitz [38], Pallister Hall [39] o velo-cardio-facial, síndrome [40] (Tabla 3].

HPE puede ser debido a anomalías cromosómicas, con una mayor prevalencia observada en la trisomía 13 (70%), la trisomía 18 y la triploidía. Análisis periódicos de anomalías cromosómicas condujo a la identificación de 12 regiones que presenten su candidatura (el nombre HPE1 a HPE12) el 11 cromosomas que pueden llegar a contener genes implicados en HPE [41]. La participación de grandes supresiones HPE loci, al igual que HPE3, son responsables de síndromes de genes contiguos (por ejemplo. 7qter del, síndrome de Currarino).

Por último, HPE puede ser una manifestación solitaria (ni tampoco síndromes cromosómicos) y varios genes están implicados en este aislado forma de HPE.

Genética de aislados HPE
Métodos de diagnóstico

Sobre la base de desnaturalización cromatografía líquida de alta resolución (DHPLC) y la secuencia, de mutaciones puntuales del gen se encuentran en las cuatro principales HPE genes (SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF) en aproximadamente el 20% de los casos (25% en que viven los niños y el 15% en los fetos ) [50]; mutaciones se distribuyen por todo estos genes. Las mutaciones en el 5 'regiones reguladoras de estos genes son también sospechosos [107] y son objeto de investigación. Todo tipo de mutaciones se han comunicado mutaciones missense pero son más frecuentes que tontería, lo que la hace compleja la interpretación. Siempre que una mutación missense se encuentra, debe validarse mediante una prueba funcional adecuado para el gen para evaluar su efecto nocivo sobre la estructura de proteínas y / o función [52].

Recientemente, la dosis de genes como los métodos cuantitativos de PCR múltiple corta Fragmentos fluorescente (QMPSF) o Multiplex Ligadura Probe Amplification (MLPA) (MRC-Holland), se añadieron a la proceso de diagnóstico molecular [108]. Las grandes supresiones de SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF se encuentran en el 8% de los casos (4% viva en los niños y el 12% en los fetos) [51, 109]. Si bien la proporción de mutaciones puntuales es mayor en niños que viven en los fetos, que forma parte de las supresiones, por el contrario, mayor en los fetos que en pacientes vivos, lo que puede explicar el fenotipo más grave en los fetos que conduzcan a la terminación del embarazo.

Una búsqueda sistemática de ganancias o pérdidas en el subtelomeres de MLPA condujo a la identificación de alrededor de 4,3% la participación de nuevos reordenamientos conocida novela, sino también HPE loci. Pero, por el momento, este enfoque todavía afecta a la investigación sobre el terreno.

Estos datos conducen a realizar para cada paciente las sucesivas pruebas moleculares, tal como se describe en el algoritmo (Figura 2] como varios resultados son sospechosos de inducir HPE.

Gestión incluido el tratamiento

El cuidado del niño con HPE requiere un manejo multidisciplinario. La presente tiene por objeto detectar las complicaciones descritas más arriba para evitar un handicap añadido y mejorar su calidad de vida.

Complicaciones neurológicas "la gestión de un niño con HPE no es específico y requiere anticonvulsivante, físicos y ocupacionales, como para los niños con otras malformaciones cerebrales. Es importante tener en cuenta los trastornos endocrinos pruebas de sangre y orina y muestras de cuidar de dysautonomic disfunción. La cirugía es necesaria para la reparación de labio leporino y / o paladar.

El consejo genético y diagnóstico prenatal

La gravedad de HPE requiere un asesoramiento genético, lo cual es difícil debido a la extrema variabilidad fenotípica, la heterogeneidad genética, el origen y multihit un alto riesgo de recurrencia (13%) en los casos aparentemente esporádicos [42].

Cuando un paciente presenta dos asociados subtelomeric reordenamientos y, en particular, la duplicación asociada con una deleción, puede ser heredado de uno de los padres con una translocación equilibrada, y hasta la fecha, esta podría ser una gran ayuda en el asesoramiento genético a causa de la alta tasa de recurrencia.

Por el contrario, cuando una mutación se identificó en un paciente, pero no se obtendrán en sus padres, el inicio HPE implica una mutación de novo, y la tasa de recurrencia no se puede calcular, pero es menor.

Ecografía prenatal puede detectar el sistema nervioso central y de anomalías faciales severas HPE tan pronto como el primer trimestre, pero es menos sensible para la detección de formas más leves de HPE. RM fetal proporcionará una mejor caracterización de las malformaciones en el tercer trimestre del embarazo.

El mayor se debe tener cuidado prenatal para el diagnóstico molecular en HPE. Incluso si una mutación se ha identificado y parece ser transmitido con manifestaciones clínicas en la familia, otro caso, al igual que una mutación en otro gen (aún no identificado) o un factor ambiental, puede ser necesario para generar el fenotipo Holoprosencefalia [43]. En este caso, la biología molecular realizados en la 10-12 ª semana de amenorrea sólo proporciona un criterio adicional con respecto a la ecografía prenatal o MRI, que todavía prevalece sobre el análisis molecular. Sin embargo, la ausencia de un familiar conocida mutación en el ADN fetal puede ser tranquilizador, antes de resonancia magnética de imágenes.

Cuestiones pendientes

Cuando la búsqueda de alteraciones en las cuatro principales HPE los genes y el análisis de subtelomeric regiones se han compilado, la tasa combinada alcanza alrededor del 33%, de modo que más del 65% de los casos siguen sin explicación, lo que sugiere la participación de muchos otros genes en HPE. El proyecto de investigación debe incluir la búsqueda de reordenamientos genómicos en todo el genoma, utilizando un enfoque como pangenomic CGH array para identificar otros genes candidatos. Por otra parte, las investigaciones epidemiológicas que se debe hacer para desactivar los factores ambientales que podrían actuar en coordinación con los acontecimientos genéticos para dar lugar a Holoprosencefalia.