BMC Cancer, 2007; 7: 28-28 (más artículos en esta revista)

La progresiva elevación de alfafetoproteína para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis hepática

BioMed Central
Oscar Arrieta (ogar@servidor.unam.mx) [1], Bernardo Cacho (bernardocacho@doctor.com) [2], Daniela Morales-Espinosa (danamores@yahoo.com) [1], Ana Ruelas-Villavicencio (lemlogar @ hotmail.com) [2], Diana Flores-Estrada (dfe15@yahoo.com.mx) [1], Norma Hernández-Pedro (noryhp@hotmail.com) [1]
[1] Departamento de Oncología Médica, Instituto Nacional de Cancerología (INCA), Mexico City, Mexico
[2] Departamento de Medicina Interna, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán" (INCMNSZ), Mexico City, Mexico
[3] Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Mexico City, Mexico

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Resumen
Fondo

El carcinoma hepatocelular es la causa más común de los tumores primarios del hígado y es una de las principales causas de muerte en pacientes con cirrosis hepática. Alto alfafetoproteína en suero los niveles se han encontrado en el 60-70% de pacientes con carcinoma hepatocelular, sin embargo, hay otras causas que aumentan esta proteína. Los niveles de alfafetoproteína ≥ 200 y 400 ng / mL en los pacientes con una masa hepática identificables por las técnicas de imagen son de diagnóstico de carcinoma hepatocelular con alta especificidad.

Métodos

Hemos analizado la sensibilidad y especificidad del aumento progresivo de los niveles de alfafetoproteína para la detección de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis hepática. Setenta y cuatro pacientes con cirrosis sin carcinoma hepatocelular y 193 con lesiones hepáticas diagnosticada por biopsia y se muestra la imagen de las exploraciones fueron incluidos. Sensibilidad y especificidad transversal de determinación de alfafetoproteína ≥ 200 y 400 ng / mL y mensuales progresiva elevación de alfafetoproteína se analizaron. Las áreas bajo la curva ROC se compararon. Valores predictivos positivo y negativo ajustado para el 5 y el 10% de prevalencia se calcularon.

Resultados

Para una elevación de alfafetoproteína ≥ 200 y 400 ng / mL es la especificidad del 100% en ambos casos, con una sensibilidad de 36,3 y 20,2%, respectivamente. Para una elevación de alfafetoproteína tasa de ≥ 7 ng / mL / mes, la sensibilidad fue del 71,4% y una especificidad del 100%. El área bajo la curva ROC de la progresiva elevación fue significativamente mayor que el de la transversal determinación de alfafetoproteína. Los valores predictivos positivo y negativo modificado a un 10% de prevalencia son: 98,8% y 96,92%, respectivamente, mientras que para una prevalencia del 5% fueron de 97,4% y 98,52%, respectivamente.

Conclusión

La progresiva elevación de alfafetoproteína ≥ 7 ng / mL / mes en pacientes con cirrosis hepática es útil para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular en pacientes que no alcanzan los niveles de FP α ≥ 200 ng / mL. Los estudios prospectivos son necesarios para confirmar esta observación.

Fondo

El carcinoma hepatocelular (HCC) es la causa más común de los tumores primarios del hígado y el cuarto más frecuente tipo de cáncer en todo el mundo con una incidencia cada vez mayor, causando un millón de muertes por año [1]. Hoy en día, opciones terapéuticas aún no son eficientes, alcanzando una tasa de supervivencia global de 3-10% a los 5 años después del diagnóstico. Los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de HCC son la infección con el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y la cirrosis de cualquier causa [2]. HCC es una de las principales causas de muerte en pacientes con cirrosis hepática (LC) [3]. El riesgo anual de desarrollar HCC en pacientes con LC es del 5% (1-7%), con una prevalencia publicados entre 7,4 y 23% se encuentran en necropsias de este grupo de pacientes. La cirrosis está presente en el 80-90% de pacientes con este tipo de cáncer [3].

Alfa-fetoproteína (α FP) es una proteína componente de fetal producido durante el período embrionario por el endodermo visceral del saco gestacional y, más tarde, por el hígado. Su re-expresión en pacientes con HCC se ha descrito hace más de 40 años. Algunos estudios han demostrado que la presencia de niveles elevados de α-FP en pacientes con LC es un factor de riesgo para el desarrollo de HCC [4 - 6], lo que sugiere que el aumento de α FP-producción en los pacientes con LC podría reflejar, en gran medida y anormal o alterada la regeneración de células del hígado. Alto α FP niveles séricos se han encontrado en el 60-70% de los pacientes con HCC, sin embargo, hay otras causas de aumento de los niveles, tales como cirrosis, cáncer de pulmón, cáncer biliar, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, Teratocarcinoma del testículo, y esferocitosis tirosinemia [7]. Alfafetoproteína niveles <20 ng / ml se consideran normales; con este valor como el nivel superior, esta prueba diagnóstica tiene una sensibilidad del 41-65% [4, 8, 9] para el diagnóstico de CHC, pero una baja especificidad. El α FP niveles de diagnóstico de CHC están por encima de 400 ng / mL [10] en pacientes con LC y una sólida masa hepática> 2 cm con características típicas de un estudio de imágenes. El italiano y la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas directrices considerar un nivel ≥ 200 ng / mL como el punto de corte para el diagnóstico [8, 9, 11 - 13]. Los niveles más elevados de α-FP se asocia a peor pronóstico y las tasas de supervivencia en pacientes no tratados con HCC o los tratados con trasplante de hígado o locorregional terapias [4, 8, 14]. Algunos expertos utilizan α FP determinaciones y ecografía hepática cada 3 a 6 meses para detectar HCC en pacientes con enfermedad del hígado [15 - 17].

No hay pruebas de que dispone la celebración de los cambios de los niveles α FP en toda la enfermedad todavía [18]. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la progresiva elevación de α-FP como una prueba de diagnóstico en pacientes con LC con una lesión hepática sospechosa de CHC, y compararla con la transversal determinación de α-FP ≥ 200 y 400 ng / mL.

Métodos

Este estudio se llevó a cabo en un único centro de referencia (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición) los pacientes fueron estudiados en el período de tiempo comprendido entre enero de 1992 y diciembre de 2002, a las ambulatorios de la Medicina Interna y Gastroenterología servicios. Los pacientes con el diagnóstico de LC y mensual determinaciones seriadas de los niveles α FP, se incluyeron la presencia de cirrosis fue establecido por biopsia o datos clínicos de enfermedad hepática crónica, las complicaciones tales como hipertensión portal, varices esofágicas, con o sin un episodio previo de sangrado, esplenomegalia, ascitis con un episodio previo de peritonitis bacteriana espontánea en ausencia de otras causas no hepática, encefalopatía hepática en ausencia de otras causas metabólicas, hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia en ausencia de una causa conocida de la obstrucción de la vía biliar de al menos un año de aparición progresiva con insuficiencia hepática. Todos los pacientes en el grupo control había un mínimo de seguimiento de un año con determinación mensual de suero α niveles de FP y los estudios de imagen cada 3 a 6 meses con el fin de evaluar no tenían HCC. Ecografía, tomografía computarizada y la resonancia magnetica son los estudios de diagnóstico empleadas en este trabajo, la utilización de uno u otro depende de los médicos "preferencias personales.

Los pacientes que fueron diagnosticados de HCC por medio de biopsia y ha mensual determinaciones de α-FP niveles fueron incluidos como casos. Los pacientes en los que el diagnóstico de CHC fue realizada por otros medios (por ejemplo, métodos alternativos de diagnóstico por la imagen) fueron excluidos. Los archivos de los archivos clínicos fueron revisados. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con expedientes incompletos, los pacientes que no cumplían criterios diagnósticos de LC o HCC, los pacientes que se diagnostica mal, o que no tienen al menos tres determinaciones seriadas mensual de los niveles de α-FP. Una base de datos se realizó el registro de clínicas y patológicas de la información. Todos los pacientes fueron clasificados sobre la base de la clasificación de Child-Pugh-Turcotte criterios (sobre la base de la bilirrubina sérica y la albúmina, ascitis, trastornos neurológicos y la nutrición), en el que se establecen los factores pronósticos en pacientes con cirrosis hepática sometidos a cirugía [19, 20].

La comparación de las características clínicas y patológicas entre pacientes con y sin una elevación de FP α ≥ 200 y 400 ng / mL, así como entre aquellos con y sin elevación progresiva se hizo con la t de Student y prueba de Mann-Whitney U para las variables continuas con y sin distribución normal, respectivamente. Para las comparaciones entre más de tres variables, ANOVA y Tukey corrección de las pruebas se utilizaron. Variables cualitativas se compararon con Chi cuadrado y exacta de Fisher prueba. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.

Sensibilidad (es decir, True tasa positiva) y especificidad (es decir, True tasa negativa) se obtuvieron mediante la determinación de los niveles de α-FP y su progresiva elevación (el promedio de incremento mensual de al menos tres mediciones fue necesario), utilizando el software estadístico SPSS versión 10,0.

La característica de Recepción de funcionamiento (ROC) Análisis de las curvas y la correspondiente área bajo la curva se calcularon para proporcionar la exactitud de suero α FP en la diferenciación de HCC y LC pacientes. No paramétrico de las estimaciones del área bajo la curva ROC y el respectivo error estándar se aplican. Positivo (VPP) y negativo (VPN) los valores predictivos fueron evaluados en nuestro estudio considerando una prevalencia de HCC, de 5 y un 10%. Esto se hizo con la versión de software EPIDAT 3.

La investigación experimental en este manuscrito se ha llevado a cabo con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Ética del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición y está en conformidad con la Declaración de Helsinki.

Resultados

Se obtuvieron 212 expedientes de pacientes con el diagnóstico de CHC y 202 de los pacientes con LC; a partir de los cuales 193 y 74 pacientes fueron incluidos, respectivamente. Las principales causas de exclusión fueron: expedientes incompletos, falta de α-FP determinaciones, y un diagnóstico ambiguo. No se encontraron diferencias entre los pacientes considerados como controles y los excluidos con LC en relación con el sexo femenino (60 vs 63%, p = 0,9), edad (51. 7 ± 1,7 vs 50,7 ± 2 años; p = 0,8), Niño (A / B / C 40/42/18 vs 55/34/11%, p = 0,4) y etiología (alcohólicas 11,2 vs 14, VHC 45 vs 50, criptogénica 32 vs 15,9 p = 0,5), suero de los niveles de FP α (8,2 ± 2,2 vs 13 ± 4,4 ng / mL, p = 0,3). Este análisis incluyó solamente 85 del excluyó a los pacientes debido a una insuficiente precisión de los expedientes médicos.

El mínimo de tiempo de seguimiento de los pacientes con HCC, sin LC (control de los casos) fue de un año. La mediana de tiempo de seguimiento de los pacientes con CHC fue de 4,5 ± 1,2 meses. Setenta y cinco por ciento de los pacientes con HCC tenía un tamaño del tumor> 5 cm. Los tumores se multicéntrico en 22% y pobremente diferenciado en el 35%. Características generales de los pacientes con HCC y LC se describen en la Tabla 1. Se encontró una mayor proporción de hombres y una mayor media de edad para los pacientes con HCC. No se observaron diferencias en cuanto a la puntuación de Child-Pugh se encontraron entre los grupos. El nivel α FP fue significativamente mayor para los pacientes con HCC en comparación con pacientes con LC (8,2 ± 2,2 vs 271 ± 46 ng / mL, respectivamente, p <0,001). La progresiva elevación de α-FP fue mayor en pacientes con HCC en comparación con pacientes con LC (0,34 ± 0,2 vs 62,3 ± 13,5 ng / mL / mes, respectivamente, p <0,001) (Tabla 1]. No se encontraron diferencias entre la elevación α FP y la puntuación de Child-Pugh, edad, sexo, etiología, grado de diferenciación tumoral y tamaño entre los pacientes con HCC (Cuadro 2]. Todos los pacientes de ambos grupos tienen por lo menos 3 determinaciones de α-FP. La mediana del número de determinaciones α FP fue de 3, rango de 3 a 5 en ambos grupos. El promedio de aumento de los niveles de α-FP en pacientes con α FP niveles basales <20 ng / ml fue de 15,8 ng / mL ± 10,7 error enfermedades de transmisión sexual, 67,9 ng / mL ± 38 en los pacientes con un basal α FP nivel entre 20 y 100 ng / mL, y de 76,3 ng / mL ± 18 años para los pacientes con niveles α FP> 200 ng / mL (p = 0,211). Una elevación de FP α ≥ 7 ng / mL / mes en una determinación se observó en 16,4% y 70,8% de los pacientes con HCC y LC, respectivamente, mientras que el 1,8% y el 43,2% de los pacientes con HCC y LC mostraron una elevación ≥ 7 ng / mL / mes en dos determinaciones.

La sensibilidad y especificidad para la determinación transversal de α-FP varía en función de su nivel, como se muestra en la Tabla 3. Para un α FP elevación ≥ 200 y 400 es la especificidad del 100% en ambos casos, con una sensibilidad de 36,3 y 20,2%, respectivamente. La sensibilidad y especificidad para la progresiva determinación de α-FP se muestran en la Tabla 4. En la Figura 1, las zonas que están bajo la curva ROC para los niveles α FP y la progresión de α-FP se muestran. La zona es significativamente mayor para la α FP progresiva elevación del grupo (p <0,05). En los pacientes con un FP α la tasa de progresión de ≥ 7 ng / mL / mes una sensibilidad del 71,4% y una especificidad del 100% se encontraron. Se obtuvo un área bajo la curva de 0,587 con los niveles de FP α ≥ 200 ng / ml, 0,82 y con la progresiva elevación de FP α ≥ 7 ng / ml / mes, p <0,001.

Para los pacientes con referencia α FP niveles> 7-20, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) fueron: 50, 100, 100 y 78,7%, respectivamente. Para aquellos con α FP los niveles de referencia del 21 al 100, sensibilidad, especificidad, VPP y VPN fueron de 85, 100, 100 y 87,5%, respectivamente, entre 101 y 200, estos valores fueron de 50, 100, 100 y 25%, respectivamente .

Cuadro 5 informes un VPP y VPN de ≥ 200 y 400 ng / mL, así como para la progresiva elevación de FP α ≥ 7 ng / mL / mes teniendo en cuenta una prevalencia de 5 y 10%. Los valores predictivos positivo y negativo para la progresiva elevación de FP α ≥ 7 ng / mL / mes modificado a un 10% de prevalencia son: 98,8% y 96,92%, respectivamente, mientras que para una prevalencia del 5% fueron de 97,4 y 98,52% %, Respectivamente. Este PPV podría ser utilizado para revelar la naturaleza neoplásica de una masa hepática se produzcan durante la vigilancia en los pacientes sin una elevación transversal de α-FP.

Discusión

Muchos estudios han evaluado el α FP niveles séricos como una prueba de diagnóstico de CHC en pacientes con LC [9]. Debido al mal pronóstico de los pacientes con HCC, con el fin de mejorar la supervivencia, el abordaje terapéutico depende principalmente de un diagnóstico precoz. Además de ser una herramienta de diagnóstico, determinación de α-FP también se ha utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento y, por otra parte, para detectar recurrencias [10, 21]; otros estudios han demostrado que niveles elevados de α-FP son un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HCC en pacientes con LC [5, 6].

Las causas de enfermedad hepática en nuestro estudio fueron: hepatopatía alcohólica, ya sea con la infección por hepatitis B o hepatitis C virus, y criptogénica (Tabla 1], como se informó anteriormente, pero con diferente frecuencia [22, 23]. Los estudios han encontrado diferencias en los niveles α FP relacionados con: el tamaño tumoral y el tiempo de duplicación tumoral la puntuación de Child-Pugh y la edad de los pacientes con HCC [21, 24, 25]; sin embargo esto no fue corroborado, ya sea en nuestro estudio, o de otros autores [26 - 28]. Aunque los pacientes en nuestro estudio tuvo un estrecho seguimiento, el 75% tenían tumores grandes (> 5 cm). Aunque hay estudios que sugieren que un intenso programa de vigilancia puede identificar tumores más pequeños, esto es aún controversial [29, 30]. Por otra parte, otros estudios no han encontrado una relación estadísticamente significativa entre la positividad de α-FP y tamaño del tumor, el grado de invasión vascular y el grado de diferenciación histológica del tumor. Sin embargo, los pacientes con tinción positiva para α FP tiene un peor pronóstico que aquellos con tinción negativa [31].

La sensibilidad y especificidad de α-FP para la detección de HCC se ha informado de 17 a 76% y el 80 y el 100%, respectivamente (Cuadro 6] [8, 18, 32 - 36]. Hemos encontrado que un valor α FP ≥ 200 y 400 ng / mL tiene una sensibilidad del 36,3% y 20,2%, respectivamente, y la especificidad de 100% en ambos grupos; un estudio con 340 pacientes encontraron resultados similares [18]. No puede haber una elevación transitoria de α-FP en pacientes con cirrosis y las exacerbaciones de la hepatitis infecciosa [37]. Alfa-fetoproteína niveles no son elevados en muchos pacientes con HCC, lo que hace que la medición transversal de la elevación α FP no una óptima prueba de diagnóstico. Por otra parte, la utilidad clínica de alfa-fetoproteína en carcinoma hepatocelular es la gestión siguen siendo objeto de debate [38].

Hemos observado que un α FP media mensual la tasa de progresión de ≥ 7 ng / mL / mes de al menos 3 determinaciones, tiene una sensibilidad y especificidad de 71,4 y 100%, respectivamente. La elevación de α-FP después de un mes de seguimiento a veces no mostró ningún cambio; nos dimos cuenta de que el 3 determinaciones se requiere para tener una prueba más precisa.

El α FP y la tasa de progresión de un tumor de imagen sugestiva - juntos - pueden emplearse para diagnosticar HCC. Este enfoque podría ser de especial interés en los pacientes con LC y clínica sospechosa de CHC, que no son candidatos ni para biopsia ni para el tratamiento quirúrgico y que no se llega a un nivel α FP ≥ 200 ng / mL, que podrían beneficiarse de ser diagnosticados con HCC e iniciar el tratamiento sin esperar a que α FP niveles de llegar a un valor ≥ 200 o ≥ 400 ng / mL. Muchos pacientes con una sugestiva imagen de HCC no puede ser la biopsia, ya sea debido a anormalidades de coagulación o la ubicación del tumor o debido a la masiva presencia de ascitis, entre otras causas, también, muchos pacientes no alcanzan el valor de 200 o 400 ng / mL (en nuestro estudio 63,7% y 79,8%, respectivamente), razón por la progresiva elevación de α-FP podría ayudar a establecer el diagnóstico sin necesidad de biopsia y podría permitir la inclusión de estos pacientes al tratamiento protocolos de estudio. Por otro lado, el continuo aumento de AFP debe inducir el inicio de los protocolos de investigación para el HCC y, finalmente, la inscripción de estos pacientes en un programa de trasplante, incluso antes de que el tumor se convierte en detectables.

Existen pocos estudios existentes que evalúan la utilización de serie de determinaciones de α-FP para el diagnóstico de CHC y ninguno lo compara con la transversal determinación de α-FP en su mejor nivel de especificidad (≥ 200 ng / mL) [18, 39, 40]. Un estudio demostró que una forma rápida y repentina elevación de α-FP en pacientes con lesiones hepáticas más HCC detectado en comparación con otros patrones de elevación en pacientes con cirrosis hepática y las lesiones [41]. Muchos estudios se han realizado para aumentar la especificidad de la medición de α-FP para el diagnóstico de CHC en función de su capacidad vinculante a diferentes moléculas pero su uso es caro y no es ampliamente disponible [2, 42].

A pesar de alto nivel α FP puede ser más indicativa de HCC en pacientes con LC sin infección viral [9], el tipo de infección viral (VHB o VHC) no parece tener una influencia directa en los niveles séricos de α FP niveles en pacientes con HCC [ 21, 43]. Una limitación de este estudio son las diferencias en la etiología entre ambos grupos de estudio, principalmente en relación con el VHB los pacientes, lo que podría provocar las diferencias en los niveles α FP. Por otra parte, ya que es un estudio retrospectivo, no fue posible coincidir con los dos grupos desde el principio. Los estudios prospectivos deberá llevarse a cabo con el fin de corroborar los resultados obtenidos y realizar un análisis coste-beneficio de esta prueba. Sin embargo, estos estudios podrían ser difíciles de realizar, como cuestión de hecho, si tenemos en cuenta que aproximadamente el 5% de los pacientes con hepatitis viral y LC desarrollar HCC el plazo de un año, el número de pacientes con LC necesarios para llevar a cabo este tipo de estudios es bastante grande.

Conclusión

En conclusión, la progresiva elevación media de FP α ≥ 7 ng / mL / mes y un tumor de imagen sugestiva - juntos - en pacientes con LC podría ser una herramienta muy útil para la detección de CHC, especialmente en aquellos pacientes sin transversal α FP elevación ≥ 200 ng / mL.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

BC, AVR, PHN y DME examinó los registros médicos y participó en el diseño. DME ayudó a redactar el manuscrito y ha contribuido al análisis estadístico. OA concebido del estudio, y participó en su diseño y la coordinación, realizó el análisis estadístico y ayudó a redactar el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Pre-publicación de la historia

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