Mediators of Inflammation, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Los niveles de leptina en diversas manifestaciones de la tuberculosis pulmonar

Hindawi Publishing Corporation
Hakan Buyukoglan [1], INCI Gulmez [1], Fahrettin Kelestimur [2], Levent Kart [3], F. Sema Oymak [1], Ramazan Demir [1], Mustafa Ozesmi [1]

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Resumen

Fondo. Citoquinas proinflamatorias son las principales candidatas como agentes causantes de los cambios metabólicos que, eventualmente, resultar en la tuberculosis asociada a la pérdida de peso. Productos microbianos y las citoquinas, como TNF e IL-1 leptina aumento dosis dependiente de expresión en el tejido adiposo. La leptina desempeña un papel importante en la inmunidad celular. Objetivos. En este estudio, se determinó la leptina sérica y TNF-α niveles antes y después del tratamiento antituberculoso en pacientes con tuberculosis pulmonar activa (TB). Métodos. Veinticinco de los pacientes con TB pulmonar activa y 18 controles sanos participaron en el estudio. Leptina y TNF-α, se midieron los niveles de antes del tratamiento y seis meses después del tratamiento y se compararon con el grupo control. El índice de masa corporal (IMC) y radiografías de tórax antes y después del tratamiento también fueron evaluados. Resultados. Los niveles de leptina antes y después del tratamiento fueron 1,66 ± 1,68 ng / mL y 3,26 ± 3,81 ng / mL, respectivamente. Los niveles de leptina de la enfermedad los pacientes que fueron significativas en pacientes sanos (P <.05). El IMC fue de 19,36 ± 2,55 kg / m 2 antes del tratamiento y de 22,87 ± 3,13 kg / m 2 después del tratamiento. El TNF-α nivel fue 23,19 ± 12,78 pg / ml antes del tratamiento y de 15,95 ± 6,58 pg / ml después del tratamiento. No se encontró correlación entre la leptina y de TNF-α. Los niveles de leptina son bajos en pacientes que habían secuela lesión en radiografías de tórax. Conclusión. Los niveles de leptina son suprimidos tuberculosa en los pacientes y los niveles bajos de leptina pueden contribuir a una mayor susceptibilidad a la infección y recuperación con secuelas de lesiones.

1. INTRODUCCIÓN

La tuberculosis (TB) es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, con la mayoría de los 1,5 millones de muertes al año atribuibles a la enfermedad en los países en desarrollo [1]. Uno de los más importantes y comunes las quejas de los pacientes tuberculosos que afecta también a la situación inmunológica es la pérdida de peso. Antimycobacterial tratamiento suele aumentar de peso, pero los pacientes pueden seguir siendo inferior al normal, incluso seis meses después del éxito de la quimioterapia. Aunque perdiendo es probablemente uno de los factores determinantes de la gravedad de la enfermedad y los resultados, la patogénesis de la tuberculosis asociada a desperdiciar es en gran medida desconocido [2].

Algunas citoquinas promover la inflamación y se llaman citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), interleuquina (IL) -1, IL-6 y IL-8), mientras que otras citoquinas reprimir la actividad de citoquinas proinflamatorias y se llaman anti-inflamatorios citocinas (IL-4, IL-10, e IL-13) [3]. Citoquinas proinflamatorias son las principales candidatas como agentes causantes de los cambios metabólicos que, eventualmente, resultar en la tuberculosis asociada a la pérdida de peso. TNF-α tiene algunos efectos perjudiciales, tales como la fase aguda fisiopatológicos, incluyendo fiebre y necrosis del tejido. También desempeña una función protectora contra la infección por micobacteria [3, 4].

La leptina, el producto de la "ob" gen, regula la ingesta de alimentos y el gasto energético. En los seres humanos, los niveles circulantes de leptina se incrementan en la obesidad y están regulados por el ayuno, la alimentación, y los cambios de peso corporal [5 - 7]. Además de jugar un papel en la regulación de energía, la leptina también regula endocrino e inmunológico funciones [6 - 10]. Leptina los vínculos proinflamatorias T-helper 1 respuesta inmune para el estado nutricional y el balance energético. Se ha sugerido que la leptina en la anorexia media crónica inflamatoria estados [11].

La relación entre la leptina y la tuberculosis pulmonar no es totalmente conocido. Hay muy pocos estudios sobre el nivel de leptina y de TNF-α antes y después del tratamiento antituberculoso y sus resultados son contradictorios. Por esta razón, hemos decidido investigar el papel de la leptina y de TNF-α en la tuberculosis.

2. MATERIAL Y MÉTODOS

Veinticinco pacientes (19 hombres (media ± desviación estándar de edad, 35,47 ± 13,91 años) y 6 mujeres (media ± desviación estándar de edad, 37,66 ± 18,20 años)) con TB pulmonar activa (media ± DS edad, 36,0 ± 14,66 años) y 18 sanos controles de 10 hombres (media ± DS edad, 38,60 ± 15,57 años y ocho mujeres (media ± desviación estándar de edad 28,75 ± 5,59 años)) participaron en el estudio. Todos los pacientes fueron reclutados de la Universidad de Erciyes la Escuela de Medicina, Clínica de Pulmonología. A la entrada, todos los pacientes con baciloscopia positiva ha de ácido-rápido bacilos en el esputo o lavado bronquial y posteriores culturas de estos especímenes dado tubérculo bacilos. Ninguno de los pacientes tenían ninguna prueba de bacterianas concomitantes o infecciones virales como se indica de esputo y hemocultivos y serología viral estudio incluido el VIH. Todos los pacientes se les administró anti-TB de terapia en la que la isoniacida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z) y estreptomicina (S) o etambutol (E) se utilizaron. Todos los pacientes con TB fueron tratados con terapia estándar para la tuberculosis activa régimen que consiste en 2 meses a partir de la fase inicial de HRZ E / S seguido de un 4 meses la continuación de la fase de recursos humanos. Recomendaciones de dosificación de tratamiento de la TB fueron H 5 mg / kg, máximo 300 mg, R 10 mg / kg de peso máximo de 600 mg, Z 15-30 mg / kg de peso máximo de 2 g, E 15-25 mg / kg máximo 1500 mg tras 1 mes reducido a 1000 mg, 15 mg S / kg hasta un máximo del 1 g.

Todos los pacientes tenían síntomas pulmonares, como tos, fiebre, hemoptisis y compatibles con la tuberculosis. Para evaluar la presencia, la forma, extensión y tamaño de las cavidades y la tuberculosis infiltraciones en los pulmones, los 25 pacientes recibieron llanura posteroanterior y lateral de tórax radiografías. Para evitar el sesgo de observación, tres pulmonar, los médicos evaluaron inicialmente los rayos X forma independiente. Los pacientes fueron divididos radiológicamente en tres categorías; mínima, moderada-avanzada, y ha avanzado. En TB mínimo, las lesiones incluyen los de leve a moderada densidad, pero que no contienen cavitations demostrables. Se puede suponer una pequeña parte de uno o ambos pulmones, pero la extensión total, independientemente de la distribución, no debe exceder el volumen de pulmón en un lado que ocupa el espacio correspondiente a la segunda condrosternal cruce y la columna vertebral de la cuarta vértebra torácica o el cuerpo de la quinta vértebra torácica. Moderada-avanzada tuberculosis diseminada lesiones incluyen lesiones de leve a moderada densidad que podrán ampliar el ámbito de todo el volumen total de un pulmón o el equivalente en ambos pulmones; densa o confluente lesiones son de alcance limitado a un tercio del volumen de un pulmón, y total de diámetro cavitations, si está presente, debe ser inferior a 4 cm. En la medida de avanzada tuberculosis, el total de la cavidad diámetros son más de 4 cm y lesiones sean más amplias que moderadamente avanzados [12].

Además, los pacientes fueron evaluados por la pérdida de apetito, pérdida de peso, así como cualquier otro debilidades. El índice de masa corporal, velocidad de sedimentación globular (VSG), y la temperatura corporal se midieron inicialmente y después de la terapia. El índice de masa corporal (IMC) se midió como el peso corporal (kg) / cuadrado de la altura (m 2). Un grupo control de 18 sujetos voluntarios sanos (edad media fue de 34,99 ± 12,7 años) fue también estudiada. También evaluó los voluntarios normales con radiografías de tórax, pruebas de laboratorio de rutina y exámenes físicos. Ninguno de los sujetos control había ninguna evidencia de infección y trastornos sistémicos. Todos los pacientes y los voluntarios dieron consentimiento informado y el Erciyes University Medical School, el Comité de Ética, aprobó el protocolo.

2,1. Inmunoensayos

Todas las muestras de suero se obtuvieron de los pacientes y el grupo de control antes y después de los 6 meses de anti-TB de terapia. Las muestras de suero para la medición de leptina y de TNF-α nivel se establece entre 8 00 -10 00 horas y fueron conservados a -70 ° C. Todas las muestras fueron asignados números de código y fueron procesados por un investigador. Leptina sérica se determinó mediante una venta en el comercio kit de radioinmunoensayo (DsLAB Inc, Tex, EE.UU.) y TNF-α mediante inmunoensayo enzimático kits (Camarillo Inc, Calif, EE.UU.). La intra-ensayo nivel de leptina fue 2,75 ± 0,10 ng / mL ((coeficientes de variación (CV) 3,7%)) y interassay nivel de leptina fue 2,88 ± 0,19 ng / ml (CV 6,6%). La sensibilidad de TNF fue de 6 pg / mL (interassay CV: <7,8% e intra-ensayo CV: <7,2%). Todas las muestras se analizaron por duplicado. Estos parámetros se midieron en los pacientes después de 6 meses de tratamiento de la TB.

2,2. El análisis estadístico

La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utiliza para la confirmación de los parámetros. Todas las cifras se presentan como media ± desviación estándar. T pruebas de ANOVA y se utilizaron para las comparaciones entre los grupos. Rango de Spearman de correlación se utilizó para examinar la relación entre la expresión individual citoquinas y parámetros clínicos. Todos P <.05 Se consideró significativo. Stastics se calcularon con el software SPSS, versión 10.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill, EE.UU.; http://www.spss.com ).

3. RESULTADOS

Los datos demográficos de los pacientes se resumen en la Tabla 1.

El promedio de edad de los pacientes y los controles fueron similares (36,0 ± 14,66 frente a 34,22 ± 12,9, respectivamente.). Antes de iniciar el tratamiento, el índice de masa corporal de los pacientes fue significativamente más bajo que el índice de masa corporal de los controles (19,36 ± 2,55 kg / m 2 frente a 24,23 ± 3,56 kg / m 2, respectivamente.; P = .001). Después de anti-TB de terapia, el índice de masa corporal de los pacientes aumentó considerablemente y es similar al índice de masa corporal de los sujetos control.

La media de los niveles séricos de leptina de los pacientes antes del tratamiento fueron 1,66 ± 1,68 ng / mL, mientras que la media de los niveles séricos de leptina de los controles fueron 15,74 ± 9,12 ng / mL, y la diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente significativa (P = .001 ). El tratamiento dado lugar a un aumento en los niveles séricos de leptina (3,26 ± 3,81 ng / mL), pero los niveles de leptina postreatment de los pacientes seguían significantlly inferior a los niveles de leptina los controles (P = .001). Aunque las pacientes tuvieron mayor pretratamiento niveles de leptina (2,17 ± 0,64 frente a 1,50 ± 1,88 ng / mL) y superior posttreatment los niveles de leptina (4,38 ± 2,95 frente a 3,18 ± 4,26 ng / mL) que en los pacientes del sexo masculino, que no fueron estadísticamente significativos.

TNF-α niveles de antes del tratamiento fueron mayores en los pacientes que en los controles (23,19 ± 12,78 frente a 14,22 ± 7,17 pg / mL, respectivamente.; P <.05). Postreatment TNF-α niveles fueron similares en ambos grupos. No se encontró asociación significativa entre la leptina y de TNF-α concentraciones. No se encontró correlación entre el IMC, la temperatura corporal, TNF-α, y los niveles de leptina antes del tratamiento (r = 0,03, r = 0,33, r = -0,15). La leptina y los niveles de TNF-se muestran en la Tabla 2.

Las concentraciones de TNF-α y leptina en los pacientes de acuerdo con radiografía de tórax conclusiones se presentan en la Tabla 3.

Después del tratamiento, hubo un aumento sustancial en las concentraciones séricas de leptina en mínima y moderada-avanzada casos. Sin embargo, en todos los tres grupos de pacientes, no hubo diferencias estadísticamente significativas en TNF-α y los niveles de leptina antes y después de la terapia.

Los pacientes con secuelas de lesiones había concentraciones de leptina más bajos después de anti-TB de terapia (2,13 ± 1,96) que los pacientes sin squelae lesiones (6,9 ± 5,72 ng / dL, P <.05), pero las concentraciones de TNF-α y el IMC entre los grupos fueron similares (Tabla 4]. No hubo diferencias estadísticamente significativas en estos parámetros entre los pacientes con y sin cavidad cavidad. En los pacientes, no hubo correlación de TNF-α y los niveles de leptina con índice de masa corporal, edad, fiebre, y ESR. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grado de las lesiones y la edad.

4. DISCUSIÓN

Tuberculosis síntomas pueden dividirse en dos categorías, sistémicas y pulmonares. Tos, anorexia y pérdida de peso son los síntomas más comunes de la tuberculosis. Los síntomas sistémicos más frecuentemente observada es un bajo grado de fiebre. Otros síntomas sistémicos como sudoración (sudor nocturno), debilidad, fatiga, dolor de cabeza y pueden estar presentes [13].

La anorexia durante el proceso de infección es parte de la generalizada reacción de defensa de acogida. A pesar de ser beneficioso en principio, la persistencia de la anorexia y la recuperación de los retrasos es, en última instancia deletéreos. Productos microbianos, como la pared celular bacteriana compuestos (por ejemplo, lipopolisacáridos), ácidos nucleicos microbianos (por ejemplo, ADN, ARN), y glicoproteínas virales causan la anorexia durante las infecciones. Productos microbianos estimular la producción de citoquinas proinflamatory (por ejemplo, ILS, TNF-α). Varias citoquinas reducir la ingesta de alimentos después de administración parenteral, lo que sugiere que su mayor producción en respons microbiana a los productos contribuye a la anorexia de la infección [14].

TNF-α induce la fiebre y pérdida de peso, que son síntomas típicos de la tuberculosis [15]. Se ha demostrado que puede estar asociada con la protección y la patogénesis de las infecciones micobacterianas [15, 16]. Varios estudios han demostrado que la administración sistémica de TNF recombinante leptina aumenta la expresión de genes de tejido graso [17, 18]. Se encontraron niveles más altos de TNF-α y los bajos niveles de leptina en el grupo de pacientes de TB en comparación con el control señala que no ha habido asociación significativa entre estos dos parámetros.

Los recientes hallazgos apoyan la hipótesis de que la inducción de citoquinas de la leptina puede desempeñar un papel importante en la anorexia y la caquexia de enfermedades inflamatorias y el cáncer. Productos microbianos y las citoquinas, como TNF e IL-1 leptina aumento dosis dependiente de expresión en el tejido adiposo [18]. Las citoquinas inducida por aumento de leptina expresión o de sus niveles séricos y la reducción en la ingesta de alimentos están estrechamente relacionadas. Inflamatoria aguda estímulos tales como la colecistectomía quirúrgica han demostrado aumentar los niveles de leptina en humanos [19]. Sin embargo, en inflamatoria crónica y las enfermedades infecciosas como el sida, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal, no hay cambios en los niveles de leptina se han observado [20 - 22]. Çakir et al. [23] han encontrado un aumento de los niveles de TNF-α y la leptina en pacientes con tuberculosis con una buena correlación de estos dos parámetros e interpretado que el nivel de leptina eleveted conduce a la pérdida de peso y, por tanto, contribuir al proceso inflamatorio. Por el contrario, hemos encontrado reducido los niveles de leptina en pacientes con tuberculosis antes y después del tratamiento. Aunque los datos anteriores han demostrado que los niveles plasmáticos de leptina se asocian con pérdida de apetito por tuberculosis pulmonar, no hemos podido demostrar correlación significativa entre los niveles plasmáticos de leptina y la pérdida de apetito [24].

Inicialmente, la leptina se consideró como un antiobesity hormona, pero evidencia experimental ha demostrado también efectos pleiotrópicos de esta molécula en la hematopoyesis, angiogénesis, y las funciones de los linfocitos T [5, 7, 9]. La leptina pertenece estructuralmente a la larga cadena helicoidal de citocinas, como la familia entre la IL-2, IL-12, y la hormona de crecimiento [8]. Leptina enlaces proinflamatorias la respuesta inmune Th1 para el estado nutricional y el balance energético [8, 11]. Ob / ob de ratones inmunes mostrar los defectos con atrofia de órganos linfoides, que afecta principalmente a tímica tamaño y celularidad [25]. Leptina deficiencia es responsable de la inmunosupresión y la reducción de células T respuesta a los microorganismos [9, 24] La leptina sustitución invierte el efecto inmunosupresor de privación aguda de alimentos en ratones [25].

En un estudio reciente, los niños obesos mórbidos, que son congénitas deficientes en leptina, han reducido el número de distribuir las células T CD4 y problemas de la proliferación de las células T y de liberación de citoquinas, que se invirtieron diario de inyecciones subcutáneas de leptina humana recombinante [26]. Los niveles de leptina se encontraron elevados en pacientes con sepsis y bajos niveles de leptina en pacientes con sepsis y shock séptico se asoció significativamente con una elevada mortalidad [27]. Como inmunidad celular (CD4 T-helper-respuesta y el interferón (INF)-gamma) desempeñan un papel esencial en M. la infección de tuberculosis [28, 29], cualquier alteración en la proliferación de las células T, debido a la reducción de las concentraciones de leptina pueden contribuir al desarrollo de la tuberculosis. En nuestro grupo de pacientes, tanto antes como después del tratamiento, los niveles de leptina fueron reprimidas, lo que apoya la idea de que la leptina inducción representa un componente de protección de la respuesta inmune en tuberculosis pulmonar. Los conflictos de datos se han reportado niveles de leptina durante el proceso de infección. Eleveted los niveles de leptina se han detectado en los estudios publicados por Çakir et al. [23] y Yüksel et al. [30]. Por otro lado, Van Crevel et al. [24] han demostrado que tanto la leptina en plasma y ex vivo IFN-gamma de producción eran bajos y el aumento al término de tratamiento antituberculoso. Schwenk et al. [31] no encontró ninguna correlación entre el suero de IL-6, TNF-α, y los niveles de leptina.

En el presente estudio, pero no hemos encontrado ninguna correlación entre el TNF-α, la concentración de leptina, y radiografía de tórax conclusiones. Tsao et al. [32] estudiaron el lavado broncoalveolar (BAL) de fluidos y TNF-α, β IL1 y TNF-α del receptor de los niveles en los pacientes con cavitated y noncavitated la tuberculosis. El fluido BAL TNF-α, β IL1 y TNF-α del receptor de los niveles fueron más altos en patienst con cavitated tuberculosis, pero no hubo tal diferencia en los niveles séricos. Asimismo, no pudo encontrar ninguna diferencia en los niveles séricos de leptina y la concentración de TNF-α niveles de cavitated y noncavitated tuberculosois pacientes. En el control de pecho rayos X obtenido después de anti-TB de terapia, sequele lesiones fibróticas mentira crónica cambios fueron detectados en 19 pacientes. No hubo diferencias en el ESR, IMC, y TNF-α niveles de los pacientes con y sin sequele, pero la concentración de leptina fue significativamente bajo en los pacientes con sequele. Suponemos que las secuelas las lesiones son el resultado de la reducción de la respuesta inflamatoria debido a la baja concentración de leptina. Pero no sabemos la duración de la baja concentración de leptina en pacientes con secuelas. Tampoco sabemos si la baja concentración de leptina tiene alguna contribución en pacientes con recaída. Creemos que se necesitan estudios adicionales para responder a estas preguntas.

En conclusión, la leptina se suprime la liberación de la tuberculosis y, probablemente, concentraciones bajas de leptina pueden contribuir a la mayor susceptibilidad de infección y recuperación con sequele lesiones en pacientes con tuberculosis.