Genetic Vaccines and Therapy, 2007; 5: 5-5 (más artículos en esta revista)

La terapia génica es una buena aproximación terapéutica para los pacientes VIH-positivos?

BioMed Central
Jai G Marathe (marathe.3 @ wright.edu) [1], Dawn P Wooley (dawn.wooley @ wright.edu) [1]
[1] Departamento de Neurociencias, Biología Celular y Fisiología, Wright State University, Dayton, OH 45435, EE.UU.
[2] Centro de Investigación de Retrovirus, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, EE.UU.

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Resumen

A pesar de los avances y las opciones disponibles en la terapia génica para la infección por VIH-1, su aplicación en la relación clínica ha sido un desafío. Aunque los datos publicados por el VIH-1 ensayos clínicos demuestran la seguridad y la prueba de principio para la terapia génica, los resultados clínicos positivos para pacientes infectados aún no se han demostrado. El motivo de este lento progreso puede surgir del hecho de que el VIH es un complejo de múltiples órganos y sistemas infección. Hay incertidumbre en cuanto a los tipos de células a meta de la terapia génica y hay cuestiones relativas a la insuficiencia de transducción de las células y largo plazo expresión. En este artículo se analiza el estado de la técnica molecular enfoques contra el VIH-1 y la aplicación de estos tratamientos actuales y en los ensayos clínicos en curso.

Fondo

En 1983, un nuevo virus fue aislado y asociado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) [1]. Posteriormente, los científicos lo clasificaron como un lentivirus de la familia Retroviridae y el nombre que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) [2]. La infección por el VIH no sólo causa debilidad física, sino que también tiene repercusiones sociales negativas [3 - 7]. Durante las últimas etapas de la infección por el VIH, los pacientes desarrollan el SIDA, con la presentación gravemente disminuidas CD4 + T-células (<200 células por microlitro de sangre) junto con un sinnúmero de infecciones oportunistas. De acuerdo con el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH / SIDA, aproximadamente 30 millones de personas han perdido la vida desde la identificación de los primeros pacientes de SIDA en 1980. El número global de los pacientes VIH-positivos es de alrededor de 39,5 millones de diciembre de 2006. Hubo un promedio estimado de 2,9 millones de muertes y 4,3 millones de nuevos casos en 2006 [8].

¿Por qué considerar la terapia génica como una modalidad de tratamiento?

A pesar de miles de investigadores en todo el mundo trabajando en una cura para la infección por el VIH, ninguna de las modalidades han sido totalmente exitosos. Actualmente, cuatro clases de medicamentos antirretrovirales están disponibles: de nucleósidos / nucleótidos análogos, no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la proteasa, y la fusión (o entrada) inhibidores. Estos fármacos, utilizados en diversas combinaciones para tratar el VIH, forman lo que se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Sin embargo, el TARGA es caro, ha elevado las tasas de toxicidad, y debe administrarse durante toda la vida, es decir, no es curativo. Además de los problemas mencionados, la tasa de aparición de cepas resistentes es alta después de la TARGA. En estudios realizados en los Estados Unidos y Europa, más del 50% de los pacientes experimentaron fracaso virológico (viremia), mientras que en la terapia antirretroviral, y aproximadamente el 80% de estos pacientes mostraron drogas genotipos resistentes del VIH [9, 10]. Uno a largo plazo estudio encontró que por seis años, aproximadamente el 80% de los pacientes había conmutado sus medicamentos en repetidas ocasiones debido a la resistencia a las drogas, lo que resulta en una tasa de fracaso acumulativo de 38% [11], colocando a estos pacientes en peligro de agotar sus opciones de tratamiento [12]. Transmisión de VIH resistentes a las drogas mutantes es también un problema cada vez mayor. En un estudio entre las personas infectadas recientemente, el 14% de los pacientes estaban infectados con el VIH que ya tenía una o más claves de drogas mutaciones de resistencia [13]. Por estas razones, hay una creciente urgencia de encontrar una cura para la infección por el VIH.

Con el advenimiento de la genética molecular y la edad de la medicina, la investigación para crear la terapia génica para el VIH ha ido en aumento. Desde la década de 1980, los investigadores han estudiado la posibilidad de utilizar la terapia génica para curar a los pacientes VIH-positivos. En 1988, David Baltimore utilizado el término "intracelular de inmunización" para describir este enfoque de tratamiento [14]. Los primeros experimentos in vitro tuvieron éxito y ahora los científicos están aplicando algunos de estos métodos en los ensayos clínicos.

Las estrategias para inhibir el VIH

La figura 1 es una representación esquemática del ciclo de vida del VIH que muestra las diversas etapas en las que la terapia génica podría aplicarse. La terapia también podría ser destinado a cualquiera de las muchas células diana de la infección por el VIH in vivo, incluyendo las células inmunitarias, como CD4 + y CD8 + células T, las células dendríticas, monocitos, los macrófagos, las células madre hematopoyéticas (HSCs), las células del cerebro, y otras células del tracto gastrointestinal que pueden servir como celdas de acogida para el VIH. Dado que las células T son las principales células implicadas en la población la infección por el VIH y su progresión a SIDA, haciendo que estas células inmunes a la infección es un aspecto muy importante de la terapia. Aún más conveniente son las HSCs. Estos auto-replicación de células progenitoras dar lugar a todos los demás miembros de la linfoides y mieloides linajes y tienen la capacidad de repoblar el sistema inmunológico con una potencialmente VIH-fenotipo resistente.

Una variedad de virus o componentes celulares pueden servir como blancos para la lucha contra el VIH la terapia génica. Orientación por factores virales es actualmente el método más prevalente. Un problema importante con esta estrategia es que el VIH puede alcanzar rápidamente el formulario de cepas resistentes a esas modificaciones genéticas debido a los altos índices de mutación. La orientación celular factores hace que la aparición de cepas resistentes al menos probable, pero plantea la cuestión de los efectos adversos sobre la función normal de las células. VIH receptores y co-receptores son objetivos atractivos, pero ha habido informes recientes de toxicidad hepática con antagonistas de CCR5 en pacientes infectados por el VIH [15]. Un resumen de los principales anti-viral enfoques es el siguiente:

Proteína estrategias basadas en
ARN estrategias basadas en
Las proteínas y ácidos nucleicos estrategias basadas en
Aplicación de banco de lado las estrategias para el tratamiento de cabecera

El éxito temprano de los estudios in vitro allanó el camino para ensayos clínicos. Todas las mencionadas estrategias de terapia génica han demostrado buena anti-VIH actividad in vitro. Sin embargo, no todos ellos han sido probados en ensayos clínicos. Como se informó en la literatura, los ensayos realizados hasta la fecha ha utilizado un gen suicida (HyTK), transdominant negativo proteínas (Rev M10, TdRev, o huM10), un receptor quimérico (CD ζ), un señuelo ARN (RRE), y ribozimas ( anti-tat / VPR ribozyme y tat ribozyme, RRz2). A juicio mediante siRNA se inició recientemente y los resultados aún no han sido publicados en la literatura. Lo que sigue es una reseña de estos ensayos clínicos y sus resultados (véase el cuadro 1 de resumen).

Proteína basada en enfoques utilizados en la clínica

En 1996, Riddell et al. publicó uno de los primeros ensayos, que impliquen el uso de un gen suicida [16]. Este estudio se reclutó a seis VIH-pacientes seropositivos. Autólogo de linfocitos T CD8 + fueron modificados genéticamente, utilizando un retrovirus mediada por la técnica de transferencia genética. Los retrovirus, designado HyTK, integrado por los hygromycin fosfotransferasa gen (Hy) y el herpes virus gen timidina kinasa (TK) como una fusión de genes bajo el control del virus de la leucemia murina (MLV) de largo terminal de repetición (LTR). Hygromycin se utilizó para seleccionar positivamente a las células autólogas transduced in vitro antes de la infusión en el paciente. Ganciclovir podrían haber sido utilizados, si fuera necesario, para seleccionar negativamente (matar) transduced las células del paciente. En cuatro dosis crecientes, los investigadores transfusión autóloga HyTK-transduced células CD8 + en 14 días. No se observaron efectos secundarios. Sin embargo, cinco de seis pacientes desarrolló una respuesta CTL a los extranjeros de proteínas y, por tanto, rechazó la modificación de células CD8 +, que aclarado en respuesta a cada una de las transfusiones. Los resultados de este ensayo sugiere otras estrategias que haría células modificadas menos susceptibles a la respuesta inmune y, por tanto, más inspirado de investigación [16].

En el mismo año, Woffendin et al. publicó los resultados de una experiencia piloto con un transdominant enfoque negativo de proteína [36]. Para la modificación genética de células CD4 + células T, que utiliza Rev M10 y una supresión de mutantes Rev M10, que no mostró actividad antiviral. Woffendin y colegas transduced las células T utilizando un vector viral-y puso de manifiesto que, a raíz de la transfusión, hubo una preferencia de supervivencia Rev M10 modificado CD4 + T-células, en comparación con las células que recibieron el mutante. También se detectó Rev M10 hasta 2 meses después de la infusión. Aunque hubo una mayor supervivencia de la Rev M10-las células que expresan, el número total de células transduced fueron bajas en vivo [36].

Tratando de mejorar este ensayo, llevado a cabo otro estudio experimental en el que transduced células CD4 + con Rev M10, pero esta vez se utilizan vectores retrovirales en lugar de una nonviral vector [37]. Se detectó Rev M10 para un promedio de 6 meses posterior a la infusión. Además, las células con transduced Rev M10 sobrevivieron más tiempo que los transduced con la negativa de control de vectores. No se detecta la respuesta inmune a los' extranjeros proteínas »(Ap M10 o MLV dotación proteína gp70). Aunque estos estudios con Rev M10 mostró una mejor eficacia de la entrega de genes con un vector retroviral, no hubo ningún efecto sobre los pacientes la carga viral [37].

En 2002, Kang et al. publicó los resultados de otro ensayo que utilizó un transdominant negativos Rev proteína mutante (TdRev) [38]. Este estudio sólo había dos temas. Ambos eran VIH positivos y había tumores malignos. Uno tenía leucemia y el otro había refractarios linfoma de Hodgkin. Catorce días antes de recibir la terapia génica, los investigadores detuvieron su ciclosporina y medicamentos HAART. Seis días antes de la terapia génica, los pacientes recibieron ciclofosfamida fludarabine-que contiene el régimen (no del tratamiento mieloablativo) durante cinco días y, a continuación, la ciclosporina y se reinició la TARGA. Cada paciente tenía un hermano VIH negativos que era un HLA compatibles con los donantes de células de la médula ósea. El donante de sangre sometidos a aféresis seguido por el aislamiento de células CD34 +. Las células fueron modificadas genéticamente, ya sea mediante el uso de TdRev o un control del vector de codificación GP91phox humanos. Tras el trasplante con estos modificados CD34 + syngeneic células, los pacientes desarrollaron CMV antigenemia, que fue tratado. Al día 96 post-trasplante, los pacientes mostraron 100% de la transferencia de genes, ya sea en linfoides y mieloides linajes. Ambos pacientes desarrollaron agudo del injerto contra huésped reacción más allá de 100 días, que fue tratado exitosamente. El paciente con enfermedad de Hodgkin falleció 12 meses después del trasplante debido a una recaída de la enfermedad y ajenos a cualquier complicación de la terapia genética [38]. En un documento de seguimiento publicado por el mismo grupo, el segundo paciente mostró persistencia de TdRev a los tres años post-tratamiento y sigue siendo en remisión. Sin embargo, esto podría ser debido al efecto de la TARGA y no solo TdRev [39].

Un estudio de 2005 la participación de la proteína transdominant negativo enfoque se centró en la edad pediátrica grupo de pacientes VIH-positivos [40]. Dos niños se matricularon en este estudio, un período de nueve años de edad y ocho años de edad, que son a la vez en HAART. CD34 + células de la médula ósea de los participantes eran transduced con dos vectores retrovirales, una codificación de un "humanizado" dominante negativo REV proteína (huM10) y una codificación de un control interno para el marcado de genes (FX) que no se traduce. Un humanizado es una proteína en el codón que el uso ha sido optimizado para mamíferos expresión. Tras la infusión de células modificadas, huM10 y FX puede ser detectado en la sangre periférica de células mononucleares (PBMC) de 1-3 meses. Durante un período de dos años período de seguimiento, los niveles de huM10 y FX expresión se redujo a en o por debajo del límite de detección. En el caso de un paciente, durante un período de incumplimiento de régimen TARGA, PBMCs que contengan huM10 reapareció sugiriendo un aumento selectivo en la supervivencia de PBMCs que contengan huM10 durante los períodos de altas cargas virales [40].

El uso de un receptor quimérico, Walker et al. (2000) investigaron el efecto de CD4 ζ modificados syngeneic células T en los pacientes VIH-positivos [41]. El estudio se realizó utilizando series de gemelos, uno de los cuales era VIH-positivo y la otra VIH-negativo. El VIH-negativas doble actuó como donante para syngeneic células T (ya sea CD8 + o CD4 +), mientras que el VIH-positivo fue el doble destinatario. Las células T del donante fueron modificados genéticamente ex vivo para expresar CD4 y, a continuación, ζ transfusión en el receptor gemelo. El estudio se realizó en dos fases.

En la primera fase, 27 pacientes se inscribieron y recibieron uno a seis infusiones de células cada ocho semanas. Tres pacientes recibieron 10 7 células modificadas, mientras que los restantes 24 pacientes fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos, ya sea recibiendo 10 8, 10 9, o 10 10 células modificadas o sin modificar 10 10 células. Los investigadores observaron que uno de los tres sujetos que recibían 10 7 células y cuatro de seis sujetos que recibían 10 8 células mostraron bajos niveles de CD4 ζ expresión. En tres de estos cinco ζ CD4-positivas pacientes, ζ CD4 ya no se detectó después de uno a tres días, pero en dos de ellos, ζ CD4 podrían ser detectadas por un máximo de 2 y 24 semanas, respectivamente. En 11 de 12 pacientes que recibieron dosis más altas y múltiples infusiones de modificar las células CD8 +, CD4 ζ puede ser detectado durante un máximo de 15 a 40 semanas después de la infusión [41].

En la segunda fase del Walker et al. ensayo, 33 pacientes estaban inscritos, el 25 de la etapa anterior y 8 nuevos participantes [41]. De estos, tres no recibió ninguna célula infusiones. Los pacientes recibieron modificación de células CD8 + infusiones, ya sea solas o con IL-2. El grupo que recibió IL-2 con la modificación de células CD8 + mostraron mayores niveles de persistencia de CD4 ζ en comparación con el grupo que recibió no IL-2 suplementación. Con el fin de comprobar si el IL2 fue sustituyendo por el VIH-CD4 + específicas de células T ayuda, 17 de los 30 participantes recibieron modificado células CD4 +, junto con modificar las células CD8 + en una segunda serie de infusiones. Modificado CD8 + y CD4 + células se detectaron en la sangre periférica de estos 17 pacientes durante al menos un año posterior a la infusión, lo que indica que la administración conjunta de las células CD4 + puede haber aumentado la supervivencia de la modificación de células CD8 + [41].

En el mismo año en que Walker et al. informó de sus conclusiones, Mitsuyasu y compañeros de investigadores publicaron los resultados de un receptor similar quimérico estudio [42]. Los pacientes inscritos en este estudio estaban recibiendo terapia antirretroviral (TAR) y la carga viral entre 1000 y 100000 copias / ml y CD4 + T de células superior al 50 por microlitro. A raíz de las infusiones de células, los pacientes fueron seguidos durante ocho semanas. Once pacientes recibieron CD4 ζ modificados a lo largo de las células T con IL-2, y trece pacientes recibieron ζ CD4-células T modificados por sí solo. En contraste con el anterior estudio de Walker et al., La administración de IL-2 no aumentó la supervivencia de las células T modificadas. Sin embargo, un aumento en la celda número se observó en ocho semanas después de la infusión; un aumento medio de 73 CD4 + células por microlitro se observó en el grupo que recibió IL-2 en comparación con el grupo que no recibió IL-2. Se detectó CD4 ζ en 1 y un 3% de la sangre periférica de células mononucleares (PBMCs) a ocho semanas y el 0,1% en un año posterior a la infusión. Ζ CD4-T-modificados células fueron aisladas también de grueso tejido rectal y / o linfocitos lámina propia de cada cinco pacientes de cinco a 14 días y dos de tres pacientes en un año, mostrando una buena distribución de tejidos. Además, hubo un descenso transitorio de 0,5 mayor que la media logarítmica en el tejido rectal asociada del ARN del VIH por al menos 14 días [42].

Alentada por los datos de este ensayo, el mismo grupo llevó a cabo una fase II de ensayo aleatorio CD4 ζ gen modificado-sin modificaciones frente a las células T en adultos del sexo masculino los pacientes VIH-positivos en 2002 [43]. Todos los participantes fueron en combinación ART. En 37 pacientes, no hubo mensurables cargas virales (<50 copias por ml). En tres pacientes, los bajos niveles fueron detectados (53, 57 y 65 copias por ml). Sólo 40 de 42 pacientes enrolados procedió a recibir el estudio de tratamiento. Los investigadores encontraron una buena expresión de CD4 ζ durante al menos 24 semanas en todos los pacientes. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron la terapia génica contra el grupo de control cuando los seis siguientes parámetros analizados fueron: carga viral plasmática, el VIH co-cultura en PBMCs, el ADN del VIH en sangre, biopsia rectal ADN, ARN biopsia rectal, sangre y CD4 + De células [43].

RNA basada en enfoques utilizados en la clínica

Un ensayo clínico la participación de señuelos ARN se realizó en una población pediátrica RRE utilizando un señuelo para modificar CD34 + células de la médula ósea. Kohn et al. (1999) mostró que retrovirales mediada por células CD34 + transducción no tenía efectos adversos significativos y que los glóbulos blancos que contienen un señuelo RRE puedan ser aislados de sangre periférica, incluso un año después de la infusión, sin embargo, el número de células transduced son extremadamente bajas [44] . Cuatro pacientes VIH-positivos, tres adolescentes, y uno de ocho años de edad se inscribieron en este estudio piloto. Células de la médula ósea positivas para CD34 fueron aisladas de estos pacientes y transduced con leucemia murina Moloney (MoMuLV) vector portador del virus RRE señuelo secuencias. Sin cambios en la carga viral de VIH se observó entre los participantes [44].

En 2004, Amado et al. demostrado a largo plazo el mantenimiento de un transgén terapéutico en una fase I de ensayos clínicos que impliquen ribozimas [45]. Utilizaron MoMLV vector del virus de la transducción de CD34 + HSCs para la introducción de un ribozyme dirigidos a regiones altamente conservadas en la pandemia del VIH-1 tat y VPR genes. Diez pacientes participaron en el estudio y los investigadores pueden detectar el vector en las células T ingenuas para un máximo de tres años, la última vez-el punto de evaluación. Hubo un aumento promedio de 10 CD4 + T células por microlitro desde el comienzo del juicio hasta el tercer año. En seis pacientes, la carga viral disminuyó de un promedio de 2,25 logs. Tres pacientes tenían una carga viral indetectable. Un paciente mostró un aumento de un registro. Los investigadores no encontraron correlación entre los cambios en la viremia CD4 + o células T cuenta con vector de expresión o la detección de cualquier tipo de células. Sin embargo, durante este juicio, todos los pacientes estaban en tratamiento antirretroviral, y los investigadores atribuyen los cambios en la carga viral, así como el número de células a los distintos viral susceptibilidad a la ART [45].

Más recientemente en 2005, Macpherson et al. publicó los resultados de una fase I de ensayos clínicos sobre la participación de ribozimas gemelos idénticos discordantes con su estatus de VIH [46]. Una vez más, una doble actuó como donante (VIH-negativo) y el otro era el destinatario (VIH-positivas) de la ingeniería genética CD4 + T las células que expresan el ribozyme. En concreto, las células fueron transduced con un anti-HIV-1 tat ribozyme (RRz2) y un LNL6 control de vectores retrovirales (para el marcado de células). Los pacientes fueron seguidos inicialmente durante 24 semanas y, a continuación, a intervalos regulares durante 4 años. PBMCs que contengan ambas RRz2 y LNL6 se detectaron constantemente. Sin embargo, el efecto de este tratamiento sobre el VIH-1 la carga viral o el recuento de CD4 no se abordó específicamente.

Por último, Morgan et al. (2005) publicó los datos de un ensayo clínico participan sentido anti-ARN en conjunción con una transnacional dominante negativo de proteína [47]. En este estudio se emplean 10 pares de gemelos. Al igual que el anterior estudio con gemelos discordantes con su estatus de VIH, un doble sirvió de donante (VIH-negativo) y el segundo gemelo como receptor (VIH-positivas). Linfocitos de los donantes se transduced para expresar un control de genes (gen neo) o anti-VIH gen (s), un transdominant Rev proteína mutante (TdRev) fue utilizado solo o con un anti-sentido elemento contra el VIH-1 TIE secuencia en la misma construcción. Reacción en cadena de polimerasa ha demostrado una mayor supervivencia de los linfocitos modificados en las primeras semanas posteriores a la infusión de 9 a 10 destinatarios. En seis de seis receptores seguido durante aproximadamente dos años, las células T que contiene anti-VIH genes podría ser detectado consistentemente y se preferencial supervivencia de células modificadas en un paciente durante un período de alta carga de VIH [47].

Conclusión

Los primeros resultados prometedores en el tratamiento de la adenosina deaminasa de inmunodeficiencia combinada severa (SCID-ADA) mediante la terapia génica a principios del decenio de 1990 [48] llevó a la comunidad científica para aplicar el mismo principio a una serie de otras enfermedades, incluido el VIH / SIDA. Los estudios in vitro demuestran rápidamente la viabilidad de estos planteamientos y preclínicos y ensayos clínicos se iniciaron más tarde en la misma década. Sin embargo, pronto se dieron cuenta de que una cura para el VIH está lejos de ser fácil. Como muchos estudios demuestran, no hubo efectos adversos graves de la terapia, pero tampoco hay ninguna disminución de los pacientes la carga viral. También hubo el problema de la transducción de la eficiencia, y transduced células sólo la expresión transitoria del transgen. Por otra parte, no hubo consenso sobre los genes objetivo y metodología.

A pesar de algunos desalentar resultados de los ensayos clínicos, la terapia génica para el VIH es todavía un enfoque muy prometedor. Los científicos ya están superando los problemas de insuficiencia de la transducción de genes mediante el uso de nuevas construcciones [49] o por el cambio a lentiviral mediada por la transducción [50, 51]. El primer ensayo clínico utilizando vectores lentiviral en los pacientes VIH-positivos se iniciaron en 2001, y los resultados serán próximamente [52]. Los recientes estudios clínicos de Podsakoff et al. y Morgan et al. en 2005 apoyan la hipótesis de que la lucha contra el VIH-genes confieren una ventaja en la supervivencia a los linfocitos modificados [40, 47], especialmente en condiciones de alta VIH títulos, ofreciendo así un beneficio potencial para las personas infectadas.

Otras estrategias prometedoras para el futuro inmediato incluyen el uso de siRNAs y proteínas de fusión a entregar estas moléculas [53 - 55]. A principios del VIH, como genes reguladores tat y rev pueden ser susceptibles objetivos de siRNA porque genes que codifican proteínas estructurales finales dependen de Tat y Rev expresión proteica [56]. Scherer et al. tat puso de manifiesto que - y rev específicos de siRNAs son más eficaces en la inhibición del VIH-1 replicación de múltiples siRNAs dirigidos env [57]. Otros grupos de investigación han demostrado éxito in vitro de orientación Gag del VIH o los receptores con siRNA [58, 59]. Song et al. (2005) tomó ventaja de los ácidos nucleicos vinculante propiedades de protamina y fundido a la pesada cadena de Fab fragmento de un anti-VIH Env anticuerpos para entregar a siRNA infectados por el VIH células [54].

Según von Laer et al. (2006), antiviral genes que inhiben los procesos de transcripción reversa y la integración puede ofrecer beneficios terapéuticos significativos [60]. Ellos basan su predicción en modelos matemáticos, que analiza los efectos de modificados genéticamente las células T en la replicación viral y las células T cinética. Esta estrategia podría incluir la orientación celular factores que intervienen en estos procesos enzimáticos. El desarrollo de siRNAs que se dirigen a la transcriptasa inversa y la integrasa genes tienen potencial para ser efectivas anti-VIH terapias. A pesar de que estos genes código para finales de los productos de proteínas, la inhibición de estos genes defectuosos podrían crear partículas virales capaces de iniciar los ciclos de reproducción posterior.

Si bien los logros iniciales mediante siRNA contra el VIH han empleado sistemas de expresión transitoria, estable sistemas han sido denunciados y ofrecer esperanza para la eficacia a largo plazo [30, 53, 61 - 65]. La especificidad de siRNAs reduce los efectos secundarios potenciales de la terapia génica, pero, por otro lado, aumenta la posibilidad de hacer un virus parcial o totalmente resistentes a siRNA con la más mínima mutación [66 - 69]. La estrategia de orientación simultáneamente varias regiones conservadas del VIH utilizando múltiples diferentes siRNAs podrían superar este problema de escape viral.

En conclusión, la terapia génica es un método muy atractivo para el tratamiento de los pacientes VIH-positivos. Los planteamientos realizados hasta la fecha han dado resultados alentadores desde el punto de vista de seguridad la eficacia. Los esfuerzos futuros deberían centrarse en mejorar la eficiencia y la transducción de largo plazo expresión y sobre la optimización de los objetivos celulares con el fin de alcanzar los beneficios terapéuticos, que incluyen la disminución de la carga viral, el aumento o el mantenimiento de altos CD4 + T de células, y la mejora de la función inmune en VIH - las personas infectadas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

JGM y DPW producido el manuscrito. Ambos autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Damos las gracias a la Microbiología e Inmunología MS Programa de Wright State University y del Servicio de Salud Pública AI057164 subvención para el apoyo de JGM.