PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

La base genética del Síndrome del ovario poliquístico: una revisión de la literatura incluido el debate de PPAR-γ

Hindawi Publishing Corporation
Ugur Unluturk [1], Ayla Harmanci [1, 2], Cetin Kocaefe [3], Bulent Yildiz O. [1, 2]

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Resumen

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la más común el trastorno endocrino de las mujeres en edad reproductiva. Agrupación familiar de síndrome de ovario poliquístico se ha informado de lo que sugiere que los factores genéticos juegan un papel en el desarrollo del síndrome aunque SOP casos no presentan un patrón claro mendelianos de la herencia. Es bien sabido ahora que el SOP es un rasgo complejo similar al tipo-2 diabetes y la obesidad, y que ambos heredado y los factores ambientales contribuyen a la patogénesis SOP. Un gran número de genes candidatos funcionales se han puesto a prueba para la asociación o vinculación con SOP con fenotipos más negativas que positivas conclusiones. La falta de normas universalmente aceptadas criterios diagnósticos, las dificultades en la asignación de fenotipo masculino, la oscuridad en el modo de herencia y, en particular, pequeño tamaño de la muestra del estudio, las poblaciones parecen ser las principales limitaciones para los estudios genéticos del SOP. En un futuro próximo, utilizando el genoma en toda la exploración y el enfoque HapMap proyecto proporcionará un mayor potencial para el análisis genético del síndrome.

1. INTRODUCCIÓN

SOP es un proceso altamente prevalente trastorno endocrino que afecta a aproximadamente el 7% de la edad reproductiva de la mujer [1]. No hay consenso sobre los criterios diagnósticos y la definición de síndrome de ovario poliquístico. El más utilizado 1990 Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) conferencia criterios diagnósticos incluyen (i) datos clínicos y / o signos bioquímicos de hiperandrogenismo, (ii) oligo-ovulación, y (iii) la exclusión de otros trastornos conocidos como Síndrome de Cushing, hiperprolactinemia y la hiperplasia suprarrenal nonclassic [2]. En una reciente reunión de expertos patrocinado por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) / American Society for Reproductive Medicine (ASRM) sugiere que la definición de SOP deben incluir dos de los siguientes tres criterios: (i) oligo-y / o anovulación, (ii) datos clínicos y / o signos bioquímicos de hiperandrogenismo, (iii) los ovarios poliquísticos en la ecografía, y la exclusión de trastornos relacionados con [3, 4].

Los pacientes con SOP tienen varias características incluidas hiperandrogenismo, alterado la dinámica de gonadotropina, anovulación crónica, ovarios poliquísticos y resistencia a la insulina. El síndrome tiene un importante reproductiva y metabólica impacto, y se asocia con aumento del riesgo de tipo-2 diabetes, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares (ECV), y carcinoma de endometrio [5 - 7]. En general, el SOP puede considerarse como un exceso de andrógenos heterogéneo trastorno con diferentes grados de gonadotropic y alteraciones metabólicas. Desarrollo de síndrome de ovario poliquístico puede requerir la interacción de múltiples heredado y los factores ambientales. Aquí, se reseña brevemente la evidencia disponible acerca de las bases genéticas del SOP.

2. Agregación familiar del síndrome

La agregación familiar de síndrome de ovario poliquístico y de fenotipos asociados metabólica y reproductiva de las anomalías ha sido largo observó [8]. Si bien la agrupación de casos en las familias, apoyamos firmemente el papel de los factores genéticos en el desarrollo de síndrome de ovario poliquístico, la heterogeneidad de características fenotípicas en diferentes familias e incluso dentro de una misma familia pone de relieve la importancia de la contribución del medio ambiente. SOP parece ser un común y compleja y el rasgo exacto patrón de herencia aún no se ha explicado plenamente [22, 23]. Estudios de la Familia de SOP investigó principalmente la morfología ovárica, irregularidades menstruales, síntomas de hiperandrogenismo y hyperandrogenemia [11 - 14, 17, 20, 22, 24]. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 1.

Cooper et al., En su gran estudio, descrita por primera vez que la incidencia de oligomenorrhea y ovarios poliquísticos se aumenta en familiares de primer grado de pacientes con SOP en comparación con los controles [8]. Aunque los parientes varones no fueron específicamente estudiado, un cuestionario reveló que se observó un aumento de pilosidad. Además, en este estudio el proyecto de mecanismo de herencia autosómica dominante fue con penetrancia disminuyó [8].

Dados et al. han informado de una serie de la familia basada en estudios, utilizando como criterios de diagnóstico que consta de hirsutismo, oligomenorrhea, ovarios y ampliada [9, 10]. Encontraron agregación familiar de hyperandrogenic y trastornos metabólicos. Estos estudios fueron los primeros en revelar algunas de las secuelas graves del metabolismo, como la diabetes mellitus, resistencia a la insulina, dislipidemias, hipertensión y arteriosclerosis. También subrayaron la variabilidad del fenotipo en SOP, incluso dentro de una misma parentela. Oligospermia y el aumento de la secreción de LH se encontraron en algunos de los hombres de los participantes en el estudio, lo que sugiere una ligada al X patrón de herencia [9, 10].

Haya et al. utilizado de alta resolución para identificar la ecografía ovarios poliquísticos en 61 mujeres con trastornos menstruales, hiperandrogenismo, obesidad e infertilidad, así como en su primer grado mujeres de la familia [13]. Encontraron que el 67% de las madres y el 87% de las hermanas de probands se vieron afectadas [13]. En este estudio no se trató de identificar un fenotipo masculino.

Ferriman y Purdie estudió un gran grupo de hirsute mujeres con y sin oligomenorrhea y sus familias [11]. Se informó de una mayor prevalencia de hirsutismo, oligomenorrhea y la infertilidad en familiares de primer grado en comparación con las mujeres nonhirsute control. Un cuestionario reveló un incremento de la calvicie en hombres de la familia [11]. Afectados mujeres y hombres de la familia no se caracteriza sistemáticamente en este estudio.

Lunde et al. familias estudiadas noruego de 132 mujeres identificadas sobre la base de una resección cuña de ovario, que también tenía dos o más de los siguientes síntomas: irregularidad menstrual, hirsutismo, infertilidad, y / o la obesidad [12]. También estas mujeres en comparación con los controles y sus familias, y se encontró un porcentaje significativamente mayor de síndrome de ovario poliquístico relacionados con los síntomas en el primer grado de mujeres familiares de pacientes con SOP y observó un porcentaje significativamente mayor de parto prematuro Balding y el aumento de pilosidad entre parientes varones [12] .

El uso de NICHD criterios para el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico, Kahsar-Miller et al. informó de los tipos de SOP en las madres y hermanas de los pacientes con SOP el 24% y 32%, respectivamente [20]. Legro et al. mostró que el 22% de las hermanas de edad reproductiva de las mujeres con SOP cumplen los criterios diagnósticos de síndrome de ovario poliquístico, mientras que el 24% ha aumentado T DHEAS y valores con ciclos menstruales regulares [17]. Nos han informado de un 16% y un 8% las tasas de prevalencia del SOP en hermanas y madres de los pacientes con SOP turco, respectivamente [21].

Recientemente, fenotipos cuantitativos relacionados con hyperandrogenemia la homeostasis de la glucosa y también se demostró ser hereditario en el SOP. Prueba de heredabilidad de fenotipos metabólicos como la función de la célula beta y la resistencia a la insulina se informó a la familia estudios de SOP. Estudiar las familias de cinco pacientes con SOP, Norman et al. informó que el aumento de los niveles de insulina eran comunes entre los familiares de primer grado [15]. Colilla et al. observó que había un componente hereditario de disfunción de las células beta en las familias de las mujeres con SOP [16]. Legro et al. informó que afectó a las hermanas de mujeres con SOP (que cumplen los criterios para el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico, y los que tienen hyperandrogenemia) había altos niveles de insulina y bajos de glucosa en ayunas a la insulina ratios [18], y los hermanos de las mujeres con SOP ha aumentado dehidroepiandrosterona (DHEAS ) Los niveles [19]. Nos han informado de que las madres y los padres de pacientes con SOP tienen mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa y el tipo-2 diabetes mientras que los hermanos y hermanas muestran resistencia a la insulina en comparación con la edad y el IMC, con ajuste controles sanos [21].

3. Métodos utilizados en estudios genéticos de síndrome de ovario poliquístico

Dos principales enfoques utilizados para identificar un locus genéticos para el SOP son: (i) estudios de asociación que predisponen a que un alelo se espera que sea encontrado con mayor frecuencia en la población que efectúa la normal las personas y (ii) los estudios de ligamiento donde la probands y sus familias son investigados para determinar si genómica particular se encuentran distribuidos en forma independiente o vinculación (junto) con el fenotipo. Si bien el modo de herencia no es necesaria para los estudios de asociación, se requiere que un relativamente amplio conjunto de los individuos son necesarios para una conclusión clara. El vínculo canónico estudios requieren que el modo de herencia debe ser conocido por el procedimiento de análisis. Estos estudios son bastante sólido como para identificar los genes individuales que causan trastornos mendelianos, pero están mal adaptadas a la arquitectura genética de los rasgos complejos, como el SOP. La variable penetrancia y expresividad son dos factores principales que se complica tanto la asociación y la vinculación métodos (revisado en [25]].

La frecuencia de la genómica de referencia utilizados en los estudios de ligamiento define la resolución y la cartografía de poder del estudio. Todo el genoma de exploración utilizando el enfoque SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) de microarrays de genes-chip tecnología trae la más alta resolución en la cartografía genética [26]. Sin embargo, no hay SOP estudio publicado con esta técnica. Por otra parte, el proyecto HapMap ofrece más potencia para estudios de asociación del genotipo de más de un millón de SNPs y caracterizar los patrones de variación genética en desequilibrio en el ligamiento genético [27].

4. Genes candidatos en SOP
4,1. Los genes que participan en los ovarios y la esteroidogénesis adrenal

La más común anormalidad bioquímica en mujeres con SOP es hyperandrogenemia (Figura 1]. Por esta razón, los investigadores han sido desde hace mucho tiempo tratando de encontrar un vínculo o asociación entre SOP y los genes implicados en la biosíntesis de andrógenos vía. El más relevante genes implicados en la esteroidogénesis, CYP11a, CYP21, CYP17, y CYP19, junto con sus propiedades polémica se examinan a continuación.

4,2. Los genes que participan en los efectos de hormonas esteroides
4,3. Los genes que participan en gonadotropina acción y regulación
4,4. Los genes que participan en la acción insulínica y la secreción

Casi dos décadas atrás, se demostró que la mayoría de las mujeres con SOP, ya sea obeso o nonobese, en comparación con mujeres normales, mostraron grados variables de resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria [113]. Posteriormente pruebas convincentes se ha comenzado a acumularse, y en la actualidad, es bien sabido que la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son características comunes de pacientes con SOP [64] (Figura 1]. Por lo tanto, numerosos genes implicados en la acción insulínica y la secreción se han explorado como genes candidatos en la patogénesis del SOP. El gen de insulina (INS), el gen del receptor de insulina (INSR), el sustrato receptor de insulina genes (IRS's) y la calpaina-10 gene (CAPN10), lo más relevante genes implicados en la acción insulínica y la secreción, se examinan a continuación con sus resultados controvertidos .

4,5. Los genes implicados en la homeostasis energética y la pertinencia de un proliferador de peroxisoma activados por los receptores de gen-γ
4,6. Los genes implicados en la inflamación crónica

Inflamación crónica parece desempeñar un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina (Figura 1] y las enfermedades cardiovasculares [195] y que pudieran estar implicados en la patogénesis de síndrome de ovario poliquístico [196] aunque no todos están de acuerdo [189]. Algunas variantes del genoma relacionadas con la inflamación se han estudiado en el SOP.

4,7. Otros genes
5. Limitaciones y retos para los estudios genéticos en SOP

SOP es un trastorno complejo y. Al igual que en otros rasgos complejos como el tipo-2 diabetes y la obesidad, la complejidad de los modelos genéticos, así como el potencial gen-gen y gen-medio ambiente suponen una dificultad para los análisis genéticos. Las principales limitaciones y retos en los estudios genéticos del SOP se muestran en la Tabla 4.

5,1. Las cuestiones relacionadas con el fenotipo y genotipo

Hay varias limitaciones importantes de interés para el fenotipo y genotipo estudios de SOP. En primer lugar, ha habido un debate permanente para la definición y los criterios diagnósticos para el SOP, y los diferentes criterios diagnósticos utilizados en diferentes estudios de introducir complejidad en la comparación de los resultados [211]. En segundo lugar, la forma de asignar la condición de afectados de los hombres en SOP familias sigue siendo oscura, aunque varias clínicas y bioquímicas que se han sugerido para el fenotipo masculino incluida la calvicie prematura, el aumento de pilosidad, el aumento de los niveles de DHEAS, exageradas respuestas a GnRH o ACTH, y la resistencia a la insulina y la glucosa intolerancia [109]. En tercer lugar, relativamente pequeño tamaño de las muestras de las poblaciones de estudio podría dar lugar a errores estadísticos de la población basados en estudios genéticos de asociación de los casos no vinculados y los controles [212].

Ejecutar estudios de ligamiento en las familias numerosas que abarca al menos tres generaciones incluyendo a más de un afectado y no afectado son las personas con éxito para la identificación de un locus de susceptibilidad. Como la infertilidad es una de las principales manifestaciones de síndrome de ovario poliquístico, este es el hecho más importante que limita la disponibilidad de gran pedigree. Además, nonrandom cesión de las familias aumenta el potencial de sesgo de selección. También debemos señalar que, desde el modo de herencia expresividad y penetrancia es oscura, es difícil evaluar si un individuo se ve afectado o no afectado. Por otra parte, la comparación de un pedigrí a otro puerto también puede obstáculos debido SOP que parece ser un trastorno muy heterogéneo, con locus y heterogeneidad alélica entre ambos y probablemente dentro de las familias.

5,2. Los factores ambientales y la adaptación de compensación

El impacto de los factores ambientales para el desarrollo de síndrome de ovario poliquístico es actualmente un área activa de investigación. Un punto importante es que las adaptaciones compensatorias logrados en la vida intrauterina podrían estar asociadas con el SOP más tarde en la vida (por Escobar-Morreale [213]]. Hay una reciente prueba de estudios con animales que las adaptaciones metabólicas compensatoria de metabolismo de carbohidratos y de señalización de insulina adquiridas en la vida intrauterina se lleva a la vida postnatal [214]. Esta adaptación compensatoria intrauterino podría también estar implicado por factores epigenéticos como la metilación del ADN.

6. Conclusiones y perspectivas futuras

Sobre la base de familiares, metabólicos, endocrinos y datos, el SOP puede tomarse como un rasgo genético complejo similar al tipo-2 diabetes y la obesidad. Parece que hay múltiples heredados, ambientales o adquiridos factores que pueden aumentar el riesgo para el desarrollo de SOP. Los esfuerzos para identificar los genes y mutaciones que predisponen a SOP hasta la fecha han sido principalmente sobre la base de asociación y vinculación con estudios funcionales genes candidatos sólo unos pocos de los cuales presentó más pruebas de asociación con SOP. Además, la mayor parte de los resultados positivos obtenidos con SOP fenotipos no han sido replicados en más de una población. Estos resultados no son sorprendentes teniendo en cuenta que los genes con un gran impacto sobre el fenotipo no se espera que se encargará de SOP. Sin embargo, es importante hacer hincapié en que relativamente pequeño tamaño de la muestra de estudio de poblaciones es una importante limitación para la mayoría de los estudios.

Identificación de los genes candidatos y la comprensión de su función tiene la promesa para el establecimiento de las bases moleculares para el SOP. Más estudios con mayor tamaño de las muestras en diferentes poblaciones son necesarios para determinar si sugirió funcional genes candidatos desempeñar ningún papel en absoluto en la etiología de síndrome de ovario poliquístico. Dos recientes avances en genética, es decir, a escala del genoma de exploración enfoque y el proyecto HapMap, servirán como herramientas para la identificación de dos nuevos loci y la reducción de la conocida regiones genómicas para el SOP. La adquisición de la información genética en relación con SOP será más útil para proporcionar nuevos conocimientos sobre la fisiopatología del síndrome y eventualmente tener un efecto profundo en el manejo clínico de los pacientes con SOP.

Esta labor fue apoyada, en parte, por el turco Academia de Ciencias (Grant TUBA-GEBIP-2006 a BOY).