Sarcoma, 2006; 2006: (más artículos en esta revista)

Ecteinascidin-743: Prueba de la actividad en Avanzada, premeditados, tejidos blandos y óseos pacientes con sarcoma

Hindawi Publishing Corporation
G. Huygh [1], Paul Clement MJ [1], H. Dumez [1], P. Schöffski [1], H. Wildiers [1], J. Selleslach [1], JM Jimeno [2], I. De Wever [1], R. Sciot [1], L. Pato [3], Van Oosterom AT [1]

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Resumen

Propósito. Para evaluar la actividad y la seguridad de ecteinascidin (ET-743) en pacientes pretratados con avanzado o metastásico de tejidos blandos y huesos sarcoma. Pacientes o sujetos. Ochenta y nueve pacientes recibieron ET-743 como de 24 horas infusión continua a una dosis de 900-1500 μ g / m 2 cada 3 semanas. Resultados. Se observó una remisión completa, 5 remisiones parciales, una respuesta mínima, y 16 pacientes con una enfermedad de estabilización de 6 meses o más. El objetivo tasa de respuesta fue del 6,7% y la tasa de beneficio clínico a los 3 y 6 meses fue del 37,7% y 23,4%, respectivamente. Las respuestas se observaron en los pacientes con lipodistrofia-, leiomyo-, osteo-, y miogénica sarcoma, con una mediana de duración de 9,85 meses. Toxicidad dedicados principalmente a una elevación asintomática de transaminasas y neutropenia. Estimación de 1 - y 2 años las tasas de supervivencia fueron 39,4% y 15,8%. La mediana de supervivencia global fue 8,25 meses. Discusión. Este análisis retrospectivo confirma que el ET-743 induce respuestas objetivas y la progresión de detención en una proporción clínicamente relevante de pacientes.

INTRODUCCIÓN

Sarcomas de tejidos blandos (STS) representan una familia heterogénea de neoplasias mesenquimales de origen, lo que representa aproximadamente un 1% de todos los cánceres en todo el mundo cada año [1]. A pesar de un tratamiento adecuado y el control de la enfermedad localizada, aproximadamente el 40% y el 50% eventualmente desarrollar recidiva local o enfermedad metastastic [2 - 5]. Una vez que el tumor ha progresado más allá de resectability quirúrgica, la enfermedad es casi siempre incurable, con una mediana de supervivencia en el mejor de 12 meses [6, 7]. Con algunas excepciones para determinados subtipos de STB histopatológico como GIST, las opciones de tratamiento en esta clínica se limita a unos pocos agentes citotóxicos como la doxorrubicina y la ifosfamida. Aunque la quimioterapia de combinación seguido por metastasectomy veces puede ser curativa, la mayoría de los pacientes con sarcoma óseo metastásico todavía sucumben a la enfermedad como así. Por lo tanto, los nuevos medicamentos eficaces en el tratamiento de STB y el sarcoma de hueso se necesitan desesperadamente.

Ecteinascidin 743 (ET-743, Yondelis) es de origen marino aislado del alcaloide el Caribe tunicado Ecteinascidia turbinata. Se eligió para su ulterior desarrollo clínico como agente antineoplásico, debido a su mecanismo único de acción, que todavía no es completamente entendido, y su potencia citotóxica a principios de los estudios preclínicos [8]. ET-743 interactúa con el ADN en una secuencia específica de manera que se une covalentemente una guanina de residuos en el surco menor del ADN, doblando la hélice del ADN hacia el surco mayor [9, 10]. ET-743 inhibe la activación de genes a través de un promotor mecanismo específico [11, 12] e interactúa con la transcripción dependiente de reparación por escisión de nucleótidos, la inducción de letales filamento de la DNA se rompe [13]. Además ET-743 bloquea el ciclo celular a fines del S y G2 fases [14, 15], afecta a la organización y montaje de la red de microtúbulos [16], y abroga la activación transcripcional del gen MDR 1, que participa en la el desarrollo de resistencia a las drogas, dejando la expresión de genes constitutivos relativamente intactos [11].

Los estudios preclínicos han demostrado la actividad de ET-743 en varios tumor sólido líneas celulares y xenoinjertos, incluidos los STS, y demostró poca resistencia cruzada con varios agentes quimioterápicos estándar [14, 17 - 19]. En la fase I clínica, tumor se observaron respuestas en pacientes con una amplia variedad de tumores malignos, entre ellos leiomiosarcoma, Liposarcoma, y osteosarcoma [20 - 24]. Los estudios in vitro revelaron que la citotoxicidad de ET-743 fue influenciado por la administración del calendario, con más actividad con la exposición continua [14, 20, 23]. Posteriormente, los ensayos fase I mostraron que la administración de ET-743 en las 24 horas del día infusión intravenosa continua (CIV), una vez cada 3 semanas (q3w), fue mejor tolerada y tiene una mayor duración de la exposición en comparación con la de 1 hora q3w y el una vez al día durante 5 días calendarios q3w [20, 24]. También tuvo una dosis mayor intensidad en comparación con las 72 horas del día CIV q3w horario [23]. La dosis recomendada para la fase II fue 1500 μ g / m 2 q3w, que se utilizó en los juicios posteriores.

La manifestación de varias respuestas objetivas y la enfermedad clínicamente relevantes entre stabilizations pretratados STS y pacientes con sarcoma óseo, así como la necesidad de una nueva terapia efectiva en este entorno clínico, motivado además la exploración de ET-743 en esta población de pacientes. Se presenta aquí un análisis retrospectivo de los pacientes con avanzado y metastastic STS y el sarcoma óseo, tratados con ET-743 en una sola institución. Estos pacientes fueron tratados en una EORTC ensayos de fase II o en un programa de uso compasivo en nuestro centro. En contraste con ensayos de fase II llevado a cabo por EORTC, también incluyeron pacientes con osteosarcoma.

PACIENTES Y MÉTODOS
Población de pacientes

El presente informe considera dos cohortes de pacientes. Quince avanzada, sarcoma pacientes pretratados se incluyeron en un ensayo fase II entre marzo de 1999 y septiembre de 2000. Otro 74 pacientes, que no eran elegibles para el curso ensayos de fase II a causa de la histología o tratamiento previo o que fueron remitidos a nuestra institución después del cierre de los ensayos de fase II, fueron tratados con ET-743 (suministrado por PharmaMar, Madrid, España) en el nombre de una paciente-, programa de uso compasivo. Este programa, así como los ensayos de fase II fue aprobado por el comité de ética del Hospital Universitario de Lovaina. Los pacientes pueden ser incluidos en este programa a petición del médico después de la aprobación de la empresa.

Todos los pacientes elegibles para los ensayos de fase II fueron obligados a tener histológicamente probada, avanzada irresecable, metastastic o sarcoma, con excepción de los siguientes subtipos histológicos: chondrosarcoma, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, mesotelioma maligno, y rabdomiosarcoma embrional. Los pacientes con tumores stromacell gastrointestinal (GIST) recibieron ET-743 como tratamiento de primera línea, como el imatinib no estaba disponible en ese momento. Los otros pacientes fueron premeditados, con una línea de los anteriores único agente de quimioterapia, que tuvo que ser interrumpido por más de 4 semanas (quimioterapia adyuvante no se consideró como tratamiento de primera línea, a menos que el paciente progresó dentro de los seis meses siguientes a la quimioterapia adyuvante).

Todos los pacientes debían tener al menos una lesión mensurables situado en una zona nonirradiated, con evidencia de progresión dentro de 6 semanas antes del tratamiento (lesiones óseas, derrame pleural, ascitis y no se consideraron mensurables). Otros criterios de selección incluyen los siguientes: edad ≥ 18 años, ECOG PS de <2, adecuada reserva de médula ósea (recuento de neutrófilos ≥ 2 × 10 * 9 / l, plaquetas ≥ 100 × 10 * 9 / l), renal normal y la función hepática (creatinina sérica ≤ 120 μ mol / l calculado o aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockroft) ≥ 60 ml / min, AST y ALT <1,5 × ULN en caso de no metástasis hepáticas o <2,5 × ULN en caso de metástasis hepáticas , Fosfatasa alcalina ≤ UNL, bilirubine ≤ UNL, albúmina ≥ 25 g / l), ninguna otra enfermedad médica grave, no sistema nervioso central (SNC) metástasis, y no antes o concurrente segundos tumores malignos primarios (excepto tratada adecuadamente carcinoma in situ de el cérvix o el carcinoma basocelular). Fértil hombres y mujeres fueron a utilizar la anticoncepción médicamente aprobado, embarazadas o mujeres lactantes fueron excluidos. Los pacientes fueron excluidos si se realiza un seguimiento periódico de asistencia fue impracticable. Todos los pacientes debían tener una inhabitación venosa central dispositivo de acceso (por ejemplo, el puerto-a-cath) en lugar de la administración de los medicamentos. Un escrito firmado el consentimiento informado se obtuvo de cada paciente antes de ejercicio.

Lo mismo se aplica los criterios de inclusión para los pacientes inscritos en el programa de uso compasivo, con la excepción de las siguientes condiciones, que fueron aceptadas en el programa de uso compasivo, y no en los ensayos de fase II: edad <18 años (con autorización parental), ECOG PS 2, disminución de glóbulos, insuficiencia renal o disminución de la función hepática, afectación del sistema nervioso central, tratamiento previo y con más de 1 un solo agente o la terapia de combinación. Todos los subtipos de sarcoma se les permitió. Para los pacientes con angiosarcoma, el tratamiento previo con taxanos y se recomienda para los pacientes con GIST tratamiento previo con imatinib.

Además, categorizada nuestra población en términos de resistencia a la antraciclina (que se define como la progresión se producen mientras está bajo la antraciclina que contienen el tratamiento, dentro de los 3 meses de completar el tratamiento paliativo o dentro de 6 meses de completar el tratamiento adyuvante), y enfermedad de bulky (definido como la existencia de al menos una masa tumoral con un diámetro de al menos 10 cm). La fase II de uso compasivo y los pacientes se agruparon con el propósito de este análisis retrospectivo.

Plan de tratamiento

La variable principal de nuestro análisis fue determinar la tasa de respuesta y la duración de la respuesta a ET-743 en el STB avanzado y hueso, pacientes con sarcoma. La variable secundaria fue para caracterizar mejor el perfil de toxicidad de ET-743 en esta población de pacientes. También informe sobre el tiempo clínicamente relevantes relacionados con parámetros como la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS), para toda la población y el STS subgrupo.

Prestudy evaluaciones se realizan dentro de los 14 días antes de iniciar el tratamiento, entre ellas las siguientes: historia clínica, examen físico, estado funcional, completo diferencial de células sanguíneas y la química sanguínea (urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, glucosa, AST, ALT , Fosfatasa alcalina, bilirrubina, LDH, albúmina y), urinanalysis (dip stick), radiografía de tórax, radiológicas y evaluación de todos los medibles o evaluables sitios. Complete diferencial de células sanguíneas y pruebas de función hepática se repitieron semanalmente; AST y ALT También se midieron el día 3 de cada ciclo.

El examen físico, estado funcional, completo diferencial de células sanguíneas, química sanguínea, y urinanalysis, se realizaron antes de cada ciclo de tratamiento. La toxicidad fue evaluada en cada ciclo y clasificado de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de Criterios Comunes de Toxicidad (NCI-CTC), versión 3,0. La respuesta tumoral se evaluó cada 2 ciclos hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios de la OMS en los ensayos de fase II y criterios RECIST en el programa de uso compasivo. Los pacientes en los ensayos de fase II que lograrse total o parcial respuesta se reevaluado 4 semanas más tarde para confirmar la observación inicial de respuesta. Las respuestas fueron examinadas por expertos independientes en los ensayos de fase II, no en el programa de uso compasivo.

ET-743 se presenta como un producto liofilizado estéril en una clara vial, que contiene 250 μ g de ET-743 con 250 mg de manitol, 34 mg de fosfato monopotásico, y ácido fosfórico para ajust pH hasta 4,00. Cada vial se reconstituye con 5 ml de agua estéril para inyección. La reconstitución solución se diluye en la cantidad deseada de solución salina normal y administrado por vía intravenosa a través de un catéter venoso central, sin la utilización de un filtro en línea.

En los ensayos de fase II, ET-743 se administró en una dosis de 1500 μ g / m 2 como las 24 horas del día CIV, repite cada 3 semanas. En el programa de uso compasivo, la dosis inicial de ET-743 se redujo (900-1350 μ g / m 2) en los casos siguientes: insuficiencia de la reserva hematológica, elevación de fosfatasa alcalina, elevación de la bilirrubina, elevación de creatinina, performance status 2, y en gran medida pacientes pretratados. Si la reducción de la dosis fue bien tolerada, el siguiente ciclo puede ser administrado a una dosis mayor nivel. 4 mg de dexametasona fue administrada por vía oral cada 12 horas a partir del día antes de la administración hasta el día 2. Antes del tratamiento, 20 mg de ondansetrón y dexametasona 8 mg se administra por vía intravenosa. Otros agentes antieméticos como el lorazepam o metoclopramida puede ser administrado a unos 15 minutos a dos horas antes de la ET-743 perfusión.

El tratamiento fue administrado cada 3 semanas a menos que no había suficientes recuperación hematológica (ANC <2 × 10 * 9 / l, plaquetas <100 × 10 * 9 / l), a menos que la creatinina, transaminasas, bilirrubina y todavía no se habían vuelto a la normalidad o los valores basales, o menos grado 4 nonhematological toxicidad aún no se había recuperado, en cuyo caso el tratamiento fue interrumpido por un máximo de 2 semanas hasta la recuperación. Tratamiento retrasos durante más de 2 semanas condujo a la retirada del estudio. En el programa de uso compasivo, un largo retraso está permitido. Ajustes de la dosis se basa en la más grave de toxicidad observado en el ciclo anterior. La dosis de ET-743 se redujo a 1200 μ g / m 2 en los ensayos de fase II o con una dosis menor nivel en el programa de uso compasivo en los siguientes casos: neutropenia febril, neutropenia de grado 4 que dura más de 5 días, grado 4 trombocitopenia, cualquier nonhematological grado 3 a 4 toxicidad (excepto la de grado 3 a 4 elevado AST / ALT), y ≥ 1 grado de aumento de bilirrubina o fosfatasa alcalina. Si durante un ciclo posterior se produjo un nuevo episodio de toxicidad que exige una nueva reducción de la dosis, la dosis se redujo a 1000 μ g / m 2 en el estudio los pacientes o una dosis más baja en el nivel de uso compasivo pacientes. El uso profiláctico de citoquinas (G-CSF) se permite sólo en caso de neutropenia febril se producen en el anterior ciclo de tratamiento y la dosis si ya se habían reducido. El tratamiento con ET-743 se continuó hasta la progresión de la enfermedad, los pacientes negativa o excesiva toxicidad que excluyen la terapia más, de acuerdo con el médico responsable.

Métodos estadísticos

Se hizo estadística descriptiva para caracterizar la respuesta y la toxicidad de las tasas. La tasa de respuesta se calcula como la proporción de pacientes que lograron una completa o parcial respuesta entre todos los pacientes que recibieron al menos un ciclo de ET-743. Dos etapas condicional exacta binomial 95% intervalos de confianza (IC) se utiliza para describir la distribución de la tasa de respuesta. Χ 2 se utiliza para la comparación de la toxicidad entre los ensayos de fase II y el grupo de CU.

La supervivencia general (OS), tiempo para la progresión de la enfermedad (TTP), y la duración de la respuesta se calcula de acuerdo con el modelo de Kaplan-Meier producto-límite de método. TTP se define como el momento a partir del inicio del tratamiento a la primera documentación de progresión de la enfermedad. OS se define como el tiempo entre el primer estudio, el tratamiento y la muerte. Duración de la respuesta se definió como el tiempo transcurrido entre la primera documentación de respuesta objetiva y la documentación de progresión de la enfermedad. Duración de estabilización de la enfermedad se midió a partir del inicio del tratamiento hasta que los criterios de progresión se cumplieron.

RESULTADOS
Características de los pacientes

Entre marzo de 1999 y septiembre de 2000, 15 pacientes (7 mujeres, 8 hombres) fueron tratados en los ensayos de fase II. Setenta y cuatro pacientes (33 mujeres, 41 hombres) fueron tratados en el programa de uso compasivo entre septiembre de 1999 y septiembre de 2004. En el momento de análisis, el 9 de los pacientes siguen en tratamiento con ET-743. Características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. La edad media fue 51 años (rango, 16 a 76 años). La mayoría de los pacientes se encontraba en buen estado general (84 pacientes PS ECOG 0 o 1, 5 pacientes ECOG PS 2). El tumor más frecuente fueron el leiomiosarcoma (29 pacientes, 33%; de los cuales 4 eran de origen uterino), Liposarcoma (16 pacientes, 18%), y el osteosarcoma (14 pacientes, 16%) (Cuadro 1]. Todos los pacientes habían metastastic o localmente avanzado de la enfermedad con una mediana de 3 sitios implicados (rango, 1 a 7 sitios), los sitios más comunes están los pulmones o la pleura (71% de los pacientes), los tejidos blandos (36% de los pacientes, incluyendo el sitio primario de la enfermedad), los ganglios linfáticos (31% de los pacientes), hígado (28% de los pacientes), y los huesos (22% de los pacientes, incluyendo el sitio primario de la enfermedad). Veintinueve% de los pacientes tenían enfermedad de bulky. La mediana del tiempo entre el diagnóstico y el sarcoma inicio del tratamiento con ET-743 fue 24,0 meses (rango, 0,6 a 300 meses).

Los pacientes habían recibido una media de 2 regímenes de quimioterapia antes (rango, 0 a 6 regímenes; Cuadro 2]. Tres pacientes recibieron ET-743 como tratamiento de primera línea: un paciente con un leiomiosarcoma, uno con un Liposarcoma, y con un GIST. La mayoría de los pacientes (93%) habían sido previamente tratados con antraciclinas, de los cuales 55% fueron clínicamente resistentes y el 77% fueron tratados con ifosfamida. Setenta y cuatro% de la población de pacientes habían recibido terapia previa ifosfamida y el 42% antes de la radioterapia (Tabla 2].

Entrega de Drogas

Un total de 430 ciclos de ET-743 se les administró en el momento de este análisis, con una mediana de 2 ciclos para un solo paciente, que van desde 1 a 31 ciclos. Trece ciclos (3%) fueron dosis reducida por las siguientes razones: auto-limitada transaminitis (8 ciclos), neutropenia (2 ciclos), trombocitopenia (1 ciclo), y la combinación de trombocitopenia y neutropenia (2 ciclos). La administración de 91 ciclos (21%) se retrasó a causa de la neutropenia (27 ciclos), trombocitopenia (10 ciclos); combinación de trombocitopenia y neutropenia (2 ciclos); auto-limitada transaminitis (15 ciclos); combinación de transaminitis y neutropenia ( 5 ciclos); combinación de transaminitis, neutropenia y trombocitopenia (1 ciclo); infección (2 ciclos), y nonmedical razones, tales como las vacaciones o solicitud pacientes (29 ciclos).

En el momento de este análisis, 80 pacientes han suspendido el tratamiento. Las razones de la supresión incluyen la progresión de la enfermedad en 63 pacientes (70%), la cirugía electiva en 5 pacientes (6%), retirada del paciente en 6 pacientes (7%), y la toxicidad en 6 pacientes (7%): uno de larga duración trombocitopenia de grado 2, 1 methicilline staphylococcus aureus resistente (MRSA) sepsis, 1 pancitopenia se complicó con una fatal hemorragia digestiva, 1 shock séptico, y 2 pacientes con astenia y anorexia grado 3. Veinticuatro (27%) de los pacientes recibieron 6 ciclos o más de ET-743.

Eficacia

La tasa de respuestas objetivas se muestra en la Tabla 3. Tumor respuesta no puede ser evaluada en 7 pacientes debido a la interrupción temprana del tratamiento por las siguientes razones: muerte tóxicos (2), de larga duración hematotoxicity (2), y la revocación del consentimiento para un tratamiento adicional (3).

Entre los 89 pacientes que recibieron al menos una dosis de ET-743, el 6 de respuestas objetivas se observó entre ellas una remisión completa y 5 respuestas parciales (tasa de respuesta objetiva del 6,7%, IC 95%, un 1,4% a 12,1%). La remisión completa se observó en un paciente con un myxoid Liposarcoma después de 6 ciclos, con una duración de 8,7 meses en el momento del análisis, y el paciente sigue el tratamiento. La respuesta parcial se produjo en dos pacientes con leiomiosarcoma, de los cuales uno era de origen uterino, en un paciente con un myxoid Liposarcoma, un paciente con osteosarcoma HG, y un paciente con un sarcoma miogénica. Un paciente (con una myxoid Liposarcoma) recibieron ET-743 como tratamiento de primera línea, todos los demás que respondieron los pacientes habían recibido antraciclinas previas, de los cuales uno fue clínicamente resistentes. Cuatro de los pacientes pretratados que respondieron también recibió tratamiento previo con ifosfamida. Dos pacientes que experimentaron una remisión parcial exhibido metástasis hepáticas y un paciente voluminosos enfermedad. La duración media de respuesta fue de 9,85 meses (rango, 2 a 43,5 meses). Un menor respuesta (40% reducción del tumor) se observó en un paciente con sarcoma sinovial, con una duración de 5,8 meses. Las respuestas se observaron en los pulmones, el hígado, retroperitoneo, localizaciones y abdominal, así como en los ganglios linfáticos y tejidos blandos. Las características de los pacientes que respondieron se resumen en la Tabla 4. Por otra parte, 16 pacientes experimentaron estabilización de la enfermedad durante 6 meses o más (mediana de 8,75 meses; rango, 6,8 a 45 meses), de los cuales un paciente con una parte blanda alveolar sarcoma.

Un paciente con osteosarcoma y metástasis pulmonar se desarrolló el estudio 3 meses después de lograr una remisión parcial, después de haber recibido 8 ciclos de ET-743, por un intento de salvar la cirugía, que no tuvo éxito. Ella finalmente avanzó un año después del tratamiento y se retiraron con ET-743, que se suspendió tras otro 9 ciclos, porque sólo de la estabilización de la enfermedad y la fatiga. La progresión de la enfermedad se observó 7 meses después de reiniciar el tratamiento con ET-743, 2 meses después de la interrupción del ET-743. Dos pacientes (una parte blanda alveolar sarcoma y un leiomiosarcoma) continuar el tratamiento en la progresión de la enfermedad, respectivamente, después de 18 y 13 ciclos, dando lugar a un marcado slowering de la velocidad de crecimiento, que fue documentado mediante la comparación de tomografía computarizada en tratamiento con ET-743 con los menores de tratamientos previos. Ambos pacientes están todavía bajo tratamiento con ET-743 en el momento del análisis y han recibido 31 y 27 ciclos de ET-743, respectivamente.

Para los 9 pacientes con hígado o pulmón metástasis, intraabdominal, o retroperitoneal localización de la enfermedad, el impacto terapéutico de ET-743 permite salvar la cirugía intentos. Siete pacientes fueron prestados macroscópicamente libre de tumor, de los cuales 2 fueron operados unos días antes de que finalice el análisis, los otros 5 se mantuvo libre de progresión de 40, 36, 6, 6, y 1 meses, respectivamente. Un paciente con un sarcoma miogénica logrado una remisión parcial después de 4 ciclos de tratamiento. Él se sometió a una resección completa después de 8 ciclos, seguido de radioterapia y 4 ciclos de ET-743 en el establecimiento de un adyuvante, tras lo cual recurrencia de la enfermedad.

Tiempo de parámetros relacionados con el se han actualizado hasta el 30 de septiembre de 2004. Con una mediana de seguimiento de 8,25 meses (rango, 0,5 a 59 meses), 63 pacientes han progresado y 66 pacientes fallecieron. La mediana de TTP y sistema operativo en todos los pacientes fueron 2,0 meses (rango, 0,5 a 45 meses) y 8,2 meses (rango, 0,5 a 59 meses), respectivamente (Figuras 1 y 2]. 37,7% y 23,4% de los pacientes estaban libres de progresión a 3 y 6 meses, y la tasa de OS en 1 y 2 años fue de 39,4% y 15,8%, respectivamente. Para la STS subgrupo, la mediana de TTP y OS son 2,0 meses (rango, 0,5 a 45 meses) y 8,75 meses (rango, 0,5 a 59 meses), respectivamente, la PFS a 3 y 6 meses fueron del 43,9% y 28,1%, con a 1 - y 2 años la tasa de supervivencia del 43,0% y 18,2%. El TTP y OS en la STS de población se muestran en Kaplan-Meier parcelas en las figuras 3 y 4, respectivamente.

Seguridad

Todos los pacientes fueron evaluados para la seguridad. Hematológicas y nonhematologic toxicidades se enumeran en los cuadros 5 y 6. La toxicidad hematológica predominante fue la neutropenia, llegando a grado 3 a 4 en 26% y el 12% de los pacientes, respectivamente. Sólo 7 pacientes desarrolló un episodio de neutropenia febril con necesidad de hospitalización y la administración del antibiótico por vía intravenosa, con la necesidad de G-CSF administración en un paciente. Un paciente falleció a consecuencia de shock séptico. La anemia y trombocitopenia de grado 3 llegó al 4 a 7% y 18% de los pacientes, respectivamente. Un paciente sufrió una hemorragia digestiva debido a la prolongada trombocitopenia de grado 4. En 3 pacientes con trombocitopenia de grado 2 se prolongó durante más de un mes, dando lugar a la suspensión del tratamiento en uno de ellos. La transfusión de hematíes y plaquetas se requiere en 9 y 5 pacientes, respectivamente, pero posiblemente no se informó de manera sistemática para el uso compasivo grupo.

Una aguda auto-limitación de transaminitis fue observado con frecuencia, con el 39% y el 3% de los pacientes el desarrollo de grado 3 y 4 de elevación de ALT y AST, respectivamente. AST y ALT llegó a un máximo de 3 a 5 días después de terminar el ET-743 infusión, y se resolvieron en casi todos los casos antes del inicio del próximo ciclo (15 ciclos de retraso a causa de transaminitis). En el caso de un paciente que se asoció con astenia y emesis de grado 3, que obliga a la hospitalización y, eventualmente, suspender el tratamiento. Una elevación de la bilirrubina y / o fosfatasa alcalina es menos frecuente (respectivamente, en el 6% y 7% de los pacientes, en sólo un paciente, bilirrubina y fosfatasa alcalina elevada son a la vez), lo que demora la droga en estos pacientes. Insuficiencia renal se produjo en un paciente, secundaria a una hemorragia digestiva.

Otras toxicidades experimentados durante el tratamiento se enumeran en el cuadro 6. La fatiga es un efecto secundario común, NCI-CTC de grado 2 y 3, respectivamente, en el 35% y el 13% de los pacientes. Las náuseas y los vómitos fueron de intensidad leve a moderada (grado 2 y 3 en 24% y el 4% de los pacientes, respectivamente) con el uso rutinario de antieméticos. Otras toxicidades son raros, como alopecia (grado 1 y 2, tanto en un paciente), mucositis (grado 1, 2 y 3, respectivamente, a 2, 3, y el 1 º de pacientes) y diarrea (grado 2 y 3, respectivamente , 4 y 1 paciente). Toxicidades, hematológicas, así como nonhematologic, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados en uso compasivo, alcanzándose significación estadística para la neutropenia, anemia, transaminitis, anorexia, náuseas y vómitos. Todos los bioquímicos toxicidades fueron reevaluados por un experto independiente. Para las náuseas, vómitos y anorexia, un posible sesgo de presentación de informes deben ser tenidas en cuenta. La menor incidencia de toxicidad también puede ser explicada en parte por la menor dosis media por ciclo en la población que fue tratado por el protocolo de uso compasivo.

Diez relacionadas con el tratamiento acontecimientos adversos graves se produjo, llevando a la muerte en dos casos (ambos tratados en la fase II de ensayo), que consta de 7 episodios de neutropenia febril (que se complicó con un cerebro abcess, MRSA sepsis, y un shock séptico fatal), 2 hemorragias digestivas, debido a grado 3 y 4 de trombocitopenia, dando lugar a insuficiencia renal y la muerte en un paciente, y la emesis y astenia de grado 3 en combinación con transaminitis grado 3 en un paciente.

DISCUSIÓN

El tratamiento de irresecable avanzado o metastásico sarcoma de tejidos blandos (STS) sigue siendo un reto para oncólogos médicos. Doxorubicina e ifosfamida representan los dos más activos agentes convencionales en el tratamiento de la STS, mostrando tanto las tasas de respuesta del 20-30% en los no-pacientes pretratados [2 - 4, 25, 26]. La doxorrubicina sigue siendo el tratamiento de primera línea de elección, como agente único o en combinación con ifosfamida. Sin embargo, su uso se ve obstaculizada por el riesgo de cardiotoxicidad. Ifosfamida es, por tanto, el tratamiento de elección para los pacientes que han recibido el máximo tolerado dosis acumulativa de antraciclinas o tras el fracaso del tratamiento con antraciclinas. Las tasas de respuesta de ifosfamida en el tratamiento de segunda línea, lamentablemente, son mucho más bajos, que varían del 6% al 16% [27, 28]. Intensificación de dosis y la terapia de combinación puede aumentar la tasa de respuesta, con sus respectivas tasas de respuesta llegar a 39-40% [29 - 31] y 45% [32] en ensayos de fase II, pero a expensas de un aumento sustancial de toxicidad, sin impacto sobre la supervivencia . En la fijación de paliativos coyunturales, estos enfoques más agresivos, por lo tanto, no puede ser recomendado [27, 33].

Actualmente, no fiables opciones terapéuticas existen después del fracaso del tratamiento con antraciclinas e ifosfamida. Todos los nuevos agentes citotóxicos disponible a prueba en pretratados y no premeditados, los pacientes han mostrado resultados decepcionantes, con la excepción de determinados tipos de tumores como GIST, para que las terapias específicas están disponibles. Este informe demuestra que un nuevo de origen marino agente citotóxico, ET-743, está activo en un subgrupo de pacientes previamente tratados con STB y sarcoma óseo, mostrando una tasa de respuesta del 6,7%, con una toxicidad aceptable. Nuestros resultados están en concordancia con los resultados preliminares de la fase I y II de ensayos demostraron que las tasas de respuesta que van del 4% al 13% [5, 21, 34 - 36]. La mediana de supervivencia global de 8,25 meses es también comparable con los resultados de otros ensayos de fase II [5, 21, 34]. Las respuestas se observaron en los pacientes con enfermedad de bulky, antraciclina resistencia, y metástasis hepáticas, conocido por ser un factor pronóstico adverso para la respuesta y la supervivencia [6, 7], y se observaron en varios sitios de la enfermedad, incluidos los de pulmón, el hígado y los tejidos blandos.

Entre los 89 pacientes, una remisión completa y 5 respuestas parciales (durante una mediana de 9,85 meses) se lograron. Otro paciente experimentó una menor clínicamente relevante de respuesta (40% reducción del tumor), con una duración de 5,8 meses. Aunque numéricamente, la tasa de respuesta es baja (6,7%), las respuestas son duraderas, y el 23,4% de los pacientes con una progresión de la enfermedad al inicio del tratamiento con ET-743 se libre de progresión a los 6 meses. Como se sugirió anteriormente, el beneficio clínico (CR + PR + MR + SD) podría ser un cuadro clínico más relevante indicador de actividad en el establecimiento de paliativos STB avanzado y sarcoma óseo [36]. De hecho, la EORTC de tejidos blandos y óseos Sarcoma Group (STBSG) ha publicado datos que indican que las variables que predicen la supervivencia no necesariamente se correlacionan con los que el objetivo de predecir la respuesta al tratamiento [6], en consonancia con el hallazgo en un análisis retrospectivo de 1154 pacientes que supervivencia libre de progresión a 3 y 6 meses se correlaciona con la supervivencia global, incluso en ausencia de respuesta objetiva [37].

El beneficio clínico de ET-743 en nuestra cohorte de pacientes, aunque no se menciona como principal punto final de este análisis en el momento de su concepción, fue de 37,7% a los 3 meses y el 23,4% a los 6 meses para toda la población y el 43,9% y 28,1 %, Respectivamente, para el subgrupo STS. Estos resultados son consistentes con los resultados de un ensayo fase II realizado por Yovine et al en 36 pacientes que ha demostrado el beneficio clínico de 38,8% y 24,1% a los 3 y 6 meses, respectivamente [5]. La mediana de TTP a toda la población y el STS subgrupo fueron 2,0 meses (rango, 0,5 a 45 meses) (Figura 1].

Adultos sarcomas de tejidos blandos, a menudo con osteosarcoma, por lo general han sido agrupadas en los ensayos clínicos debido a la rareza de los distintos subtipos histológicos. Sin embargo, importantes diferencias en la respuesta al tratamiento existen entre subgrupos histológicos de STS. En un análisis multivariado de factores pronósticos realizado por la EORTC STBSG, Liposarcoma histología resultó ser un factor pronóstico independiente de la respuesta a la quimioterapia [6]. Cabe mencionar que el 2 de las principales respuestas observadas en nuestra cohorte de pacientes, 1 GR y PR 1, se produjeron en pacientes con Liposarcoma, tanto de la myxoid subtipo. Esto representa una tasa de respuesta del 12,5% para el subgrupo de 16 pacientes con un Liposarcoma incluidas en este análisis. Si consideramos el control de la enfermedad, un beneficio clínico del 62,5% a los 3 meses y el 31,3% a los 6 meses se calculó para este subtipo histológico. García-Carbonero et al postulado que la especial sensibilidad de los myxoid liposarcoma puede ser el resultado de un mecanismo molecular relacionadas con el surco menor del ADN vinculante actividad de ET-743 y su interacción con un regulador transcripcional aberrante, generados a partir de una translocación entre los cromosomas 12 y 16, presente en este subtipo histológico [33]. Vale la pena mencionar es que el paciente con Liposarcoma que experimentaron una respuesta parcial inicial fue tratado con ET-743. It was already suggested by a study presented at ASCO in 2000 that ET-743 in first-line treatment may have higher response rates, with a reported response rate of 18% in that trial [ 38 ].

Interestingly, responses were not only seen in patients with liposarcoma, but also in leiomyosarcomas, which have been reported to be relatively chemotherapy-resistant, particularly those of visceral origin with liver metastasis [ 6 ]. Two patients with a leiomyosarcoma, of which one was of uterine origin and the other displayed liver metastasis, developed a partial response. A third patient with partial remission had a myogenic sarcoma, possibly a leiomyosarcoma, or a myofibroblastic sarcoma. One minor response and 4 long lasting stabilizations were observed in patients with synovial sarcoma, leading to a clinical benefit at 3 and 6 months of 50% and 25%, respectively.

Our observations of best response in liposarcoma, leiomyosarcoma, and synovial sarcoma are consistent with preliminary reports from phase II trials using ET-743 in this patient population [ 5 , 21 , 33 , 34 ]. Most clinical trials excluded patients with osteosarcoma, explaining the very limited experience with ET-743 in this patient population. For several years, new chemotherapeutic single agents were tested in this tumor type, with disappointing results [ 19 ]. Laverdiere et al did demonstrate 3 minor responses among 24 patients with osteosarcoma in a nonrandomized phase II trial with ET-743 [ 39 ]. Ruiz-Casado and Delaloge reported partial responses in 2 of 17 patients and 2 of 3 patients with osteosarcoma [ 21 , 34 ]. In our patient population, one patient with osteosarcoma and lung metastasis achieved a partial remission after 4 cycles of ET-743. After 8 cycles of ET-743, she was referred to a surgeon for salvage surgery, which was not successful. She eventually progressed 1 year after treatment discontinuation and experienced disease stabilization for another 7 months under retreatment with ET-743, after which she decided to discontinue treatment because of fatigue. These promising results certainly merit further attention.

Also surprising was the long lasting (13.5 months) disease stabilization in one patient with an adult soft part sarcoma, a histologic subtype reported to be resistant to chemotherapy [ 6 ], but which can be stable for a long time without treatment. Even after disease progression, the continuation of ET-743, which was approved by the company, clearly slowed down the growth of the tumor, which was assessed by comparing CT scans under treatment with ET-743 with those under previous treatments.

Treatment with ET-743 was overall well tolerated and toxicities encountered in our patient population were mostly manageable, as was documented by the fact that only 6 patients discontinued treatment because of treatment-related toxicity. Neutropenia was the most frequently occurring serious side effect (grade 3 and 4 in 26% and 12% of patients, resp), complicated by febrile neutropenia in 7 patients. Thrombocytopenia was mild, leading to drug delay in 13 cycles. A transient transaminitis, with 39% and 3% of patients developing grade 3 and 4 elevation of ALT and AST, respectively, led to dose reduction in 8 cycles and treatment delay in 21 cycles, but never necessitated treatment discontinuation. Other toxicities were mild and usually transient. The low rate of alopecia (only in two patients) is of note. We observed higher toxicity in the group of patients treated in the phase II trial, in which two toxic deaths occurred: one gastrointestinal hemorrhage due to thrombocytopenia grade 4 and one neutropenic septic shock. The better tolerability in the compassionate use group can be explained by starting dose adjustments that were made according to pretreatment, performance status, haematology, and liver and renal function, which were implemented after the identification of biochemical parameters predictive for the occurrence of severe toxicities [ 40 ]. For the non-biochemical side effects, however, differences between the 2 groups may be partly due to reporting bias. There was an equal tolerability between patients who were highly pretreated and patients who received ET-743 as first-, second-, or third-line treatment. We confirmed hereby the observation of Yovine that even heavily pretreated patients tolerate this regimen well when guidelines for patient selection and dose adjustments are respected [ 5 ].

In conclusion, this report shows that ET-743, in a 24-hour CIV regimen, induces long lasting objective remissions and tumour control in a clinically relevant proportion of advanced sarcoma, resistant to or relapsed under conventional therapies. Further evaluation of the activity of ET-743 in sarcomas is therefore warranted, not only after failure of conventional chemotherapy, but also in earlier stages of the disease and in combination regimens. The activity of ET-743 is not limited to STS, but is also seen in osteosarcoma. Further research on predictive factors for response to ET-743 will be useful to better select which patients to treat with this new drug.