Immunity & Ageing, 2007; 4: 2-2 (más artículos en esta revista)

Papel de la persistencia de la infección por CMV en la configuración de la inmunidad de células T en las personas de edad avanzada

BioMed Central
Sonya Vasto (s.vasto @ unipa.it) [1], Giuseppina Colonna-Romano (gcolonna@unipa.it) [1], Anis Larbi (anis.larbi @ medizin.uni-tuebingen.de) [2], Anders Wikby (Anders.Wikby @ lj.se) [3], Calogero Caruso (marcoc@unipa.it) [1], Graham Pawelec (Grahampawelec@aol.com) [2]
[1] Gruppo di Studio sull'Immunosenescenza, Dipartimento di Biopatologia e Metedologie Biomediche, Universidad de Palermo, Italia
[2] Universidad de Tübingen la Escuela de Medicina, Centro de Investigación Médica, ZMF, Tübingen, Alemania
[3] Departamento de Ciencias Naturales y la Biomedicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Jönköping, Box 1026, 551 11 Jönköping, Suecia

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Resumen

El envejecimiento se asocia con disminuciones en muchos parámetros fisiológicos, entre ellos varias funciones del sistema inmune. La tasa de aceleración de la frecuencia de muerte por enfermedad cardiovascular o cáncer parece aumentar con la edad de la edad media hasta aproximadamente 80 años, plateauing después. La mortalidad debida a enfermedades infecciosas, sin embargo, no meseta, pero continúa acelerándose indefinidamente. Las personas mayores poseen comúnmente oligoclonales expansiones de las células T, especialmente de las células CD8, que, sorprendentemente, a menudo se asocian con el citomegalovirus (CMV) seropositividad. Esto, a su vez está asociada con muchas de las mismas fenotípicas y alteraciones funcionales a la inmunidad de células T que se han propuesto como marcadores biológicos del envejecimiento del sistema inmunológico. De este modo, la forma en que CMV anfitrión y el sistema inmune interactúan es fundamental para determinar la "edad" de la inmunidad específica. Podemos considerar, por tanto, Inmunosenescencia en algunos aspectos como un estado infeccioso. Esto implica que las intervenciones dirigidas a la agente patógeno puede mejorar el sistema de órganos afectados. Por lo tanto, dirigido por CMV antivirales o vacunas pueden tener efectos beneficiosos sobre la inmunidad en etapas posteriores de la vida.

Fondo

El envejecimiento se asocia con múltiples disfunciones del sistema inmunológico [1]. Un importante actual dirección de Inmunosenescencia hacia la investigación es evaluar el impacto clínico de la edad asociada a modificaciones de la inmunidad y la modulación de ellos. Las enfermedades infecciosas se incrementa en frecuencia y gravedad en las personas de edad avanzada, lo que implica que la edad asociada a la disminución de la inmunidad se traduce en un aumento de la incidencia de esas enfermedades que el sistema inmunológico ha evolucionado para combatir. Está bien establecido que la incidencia y letalidad de la tasa de infecciones como la tuberculosis, la neumonía, bacteriemia y colecistitis se incrementan en las personas mayores [2]. En un estudio japonés de las mujeres, la tasa anual de mortalidad de la neumonía sigue acelerar con la edad, mientras que los accidentes cerebrovasculares, cáncer de pulmón y cáncer de estómago tasas plateaued [3].

El aumento de las infecciones en las personas de edad avanzada puede explicarse por varios factores que interactúan entre sí. En primer lugar, la disminución de la función inmunológica puede deberse a enfermedades ocultas y / o la medicación y / o la malnutrición. Envejecimiento de por sí está asociada a la pérdida de la integridad de las barreras físicas junto con la disminución de la higiene que conducen a una mayor susceptibilidad a la infección. En segundo lugar, a una disminución immunocompetence hacia ciertos agentes patógenos. Por último, causas iatrogénicas (por ejemplo, catéter urinario) y las condiciones de la vivienda (por ejemplo, casas de enfermería, salas de geriatría y casas para ancianos) también puede contribuir al aumento de infecciones en las personas mayores en particular a causa de infección nosocomial [2].

Senescencia de la clonotypic sistema inmunológico se piensa que es principalmente el resultado de una no-adaptado de células T respuesta a la estimulación. Muchos de edad asociada a cambios en las células T del fenotipo y la función son causados por el proceso de senescencia [4]. Crónica que dura toda la vida y la carga antigénica pueden representar la principal fuerza impulsora para Inmunosenescencia, lo que repercute en la vida humana al reducir el número de antígenos virgen-no experimentó las células T, y los resultados en su sustitución por ampliación de clones de antígeno-efector experiencia y la memoria que las células T mostrar un fenotipo fines de diferenciación. Poco a poco, la población de células T turnos a una menor proporción de células naïve a las células de memoria, el timo libera menos ingenuo células T con la edad y las células T restantes, especialmente los CD8 + subconjunto, también muestran un aumento oligoclonality con la edad. De este modo, el repertorio de células disponibles para responder a antigénica reto de los agentes patógenos previamente unencountered encoge. Además, los organismos de mayor edad a menudo son invadidas por células de memoria que llevan un solo tipo de receptor de células T, es decir, la expansión clonal antes mencionados. De este modo, la memoria de las células de las personas de edad podría reconocer un conjunto limitado de antígenos a pesar de ser abundante en número, y además, es probable que muestran diversos grados de dysfunctionality. Muchas de las expansiones clonal de llenado del individuo sistema inmunológico parece ser el resultado de infecciones previas, por la persistencia de virus, especialmente por CMV, sino también, en menor medida, EBV y posiblemente otros herpesviruses. Un elevado número de células CD8 + se encuentran que es específica para un único epítopo de citomegalovirus: en algunas personas hasta una cuarta parte de las células CD8 que circulan los receptores para llevar un solo epítopo CMV [5 - 7]. Subconjuntos de células T comúnmente llevar la molécula de superficie CD28, que co-estimula las células de dividir cuando un antígeno es presentado por la APC. Sin embargo, las células de memoria de edad, es decir, las células CD8 que se han encontrado con el antígeno hace mucho tiempo y se han estimulado crónicamente con el tiempo, tienden a perder CD28 y, en consecuencia, se multiplican cuando menos enérgicamente expuestos a los antígenos que las células jóvenes (Cuadro 1 ). La hipótesis derivadas de las conclusiones anteriores es que las células T Inmunosenescencia y, posiblemente, la mortalidad y la morbilidad se llevará a cabo anteriormente en personas que han estado expuestos a una sobrecarga antigénica (debido a infecciones crónicas). Lo contrario se aplicará tanto a las personas expuestas a una menor carga antigénica en las personas y equipado con un fondo immunogenetic capaz de hacer frente de manera más eficiente con este tipo de infecciones. Esto significa que la capacidad de nuestro sistema inmunológico es progresivamente desgastado por la exigencia constante immunosurveillance para evitar la persistencia de antígeno fuentes. En los países desarrollados, la mejora de las condiciones higiénicas y la consiguiente menor nivel de contaminación bacteriana de los alimentos y el agua podría haber reducido la sobrecarga antigénica preservar el sistema inmunitario de un rápido agotamiento y ayudar a un gran número de personas a extender su longevidad [4, 8 - 11] .

Octo / Nona estudios longitudinales

El uso de un diseño longitudinal en la investigación sobre envejecimiento es muy conveniente para llevar a cabo basados en la población de estudios en la identificación de ventajas relacionadas con la edad y las alteraciones de detección de los intercambios intracomunitarios de los cambios individuales [12]. Aunque el diseño longitudinal es una alternativa superior a la sección transversal método para llevar a cabo la investigación sobre envejecimiento que muy pocas veces ha sido empleado por un gran coste, necesidad de una cuidadosa coordinación y larga duración. En particular, son raros los estudios longitudinales sobre individuos de más de 85 años de edad, el grupo de personas que deliberadamente se centró en el sueco Octo / NONA estudios longitudinales [6]. Estos estudios examinaron inicialmente relacionada con la edad cambios en un número limitado de parámetros inmunes, pero ahora son más sofisticados realizar evaluaciones inmunológicas. Hay algunos parámetros que son importantes para el éxito de envejecimiento, lo que sólo puede ser revelada por estos estudios longitudinales. En un primer momento, un grupo de parámetros inmunológicos que definir un fenotipo inmunológico predicción de riesgo de 2 años la mortalidad en personas de edad muy avanzada se estableció en el anterior estudio Octo [13]. El término "perfil de riesgo inmunológico" (IRP), se tuvieron en cuenta elementos como un invertido CD4: 8 ratio, pobres de proliferación de células T respuestas a mitogens, bajo la interleukina-2 la producción, el aumento del número de CD8-CD28 positivo-negativo células, disminución de B de células, y más tarde, el CMV seropositividad, que también parece desempeñar un papel importante en la determinación del Panel (Tabla 2] [6, 7].

CMV

Humanos CMV es un virus persistente que el herpes está presente en aproximadamente el 50% de la población adulta y puede alcanzar el 90% en las personas de edad avanzada en Europa. Infección por CMV en individuos inmunocompetentes es generalmente asintomática, pero puede ser una causa importante de morbilidad en individuos inmunodeprimidos y susceptibles recién nacidos. El control de la infección por CMV por el sistema inmunológico es entonces de gran importancia para retrasar o disminuir sus efectos sobre la salud del individuo [14]. Hay informes en los que aparece que la infección por CMV podría modificar la composición de los diferentes subconjuntos de células T, lo que representa un aumento del número de CD8 + CD57 + subconjunto de CMV en personas seropositivas. En estudios anteriores, se ha informado de que la seropositividad por CMV se asocia con un aumento del número de CD4 + y CD8 + CD28 de las células negativas. Al margen de ello, este fenotipo también se ha asociado con la edad. Sin embargo, puede de hecho ser principalmente relacionados con el CMV y sólo secundariamente con la edad, vinculando el aumento de la frecuencia de infección por CMV con la edad. Sin embargo, tanto la edad y el estado CMV influir en el número de células CD8 + y la expresión de CD45RA y CD28 [14 - 17].

Uno de los antígenos virales immunodominant reconocido por CMV específica linfocitos T CD8 +, por lo menos en HLA-A2 + donantes, se obtiene a partir de las 65 KDa phosphoprotein (pp65). A partir de esta proteína la immunodominant epítopo presentada por HLA-A * 0201 se ha utilizado para investigar la frecuencia de las células CD8 + contra el CMV. El Octo y NONA muestras han sido estudiadas a través de MHC / péptido tetramers y datos preliminares revelan que un gran número de CD8 y CD28 negativo cuando las células específicas para el antígeno pp65. Se ha hecho evidente que un subconjunto de células CD8 +, por lo general de la memoria fenotipo, expresa receptores NK inhibitorio que puede bloquear la función CTL efectoras. Junto con el conocido fenómeno de la expansión clonal CD8 presentan en las personas de edad avanzada, estos resultados implican una co-papel dominante de CMV como causa de trastornos inmunitarios en la vejez. Principalmente, dos enfoques diferentes han tratado de determinar la influencia de CMV en el envejecimiento del sistema inmunológico humano. El primero fue el desarrollo de la tecnología tetramer identificar directamente a las células T para el desempeño de receptores único péptido epítopos, y el segundo, el desarrollo de estudios longitudinales de forma natural envejecimiento de la población. Es importante destacar que este estudio también se indica que el fenotipo de riesgo es independiente de las personas "el estado de salud en ese momento. [4 - 6, 18 - 20].

CD8

La expansión clonal de CMV específicos de linfocitos T CD8 + que se acumulan con la edad, se asemejan a linfocitos T CD8 + que están impulsados a la fase final de la senescencia replicativa en el cultivo de células en respuesta a las reiteradas rondas de antígeno impulsado por la proliferación, y que también se puede encontrar en pacientes con cáncer (21). Senescentes CD8 + T cultivos de células demuestran downregulation expresión de CD28 y acortar los telómeros. De hecho, la oligoclonally ampliado dentro de las células CD8 + el CD28 de células-T población en general tienen los telómeros más cortos que el subconjunto-CD28 en su conjunto, lo que sugiere la proliferación extensa, presumiblemente en respuesta a la exposición antigénica crónica [22]. La mayoría de los linfocitos T CD8 + específicas para el CMV en los ancianos es probablemente disfuncional al menos en términos de IFN-γ producción (pero esto también puede ser una propiedad de una fase terminal de diferenciación efector CTL). Una minoría de CMV específica CD45RA + vuelto células se encuentran en las personas de edad avanzada, sin embargo, constituyen una población diferente: uno que sigue siendo capaz de proliferación y la secreción de interferón, al igual que la mayoría de las células CD28-con la misma especificidad por CMV en los jóvenes donantes. Antígeno específico de células T disfuncionales también se han descrito en el VEB, el VIH y el VHC en pacientes infectados, melanoma y carcinoma renal en los pacientes y los pacientes con artritis reumatoide. En todas estas condiciones, antigénica estrés crónico puede dar lugar a la acumulación de expansión clonal de disfuncionales "anérgicos" células T en parte debido a la resistencia a la apoptosis. Esto es todavía materia de debate, pero este mecanismo podría contribuir al aumento de CD8 + antígeno-específicos número de células T en las condiciones crónicas de antígeno subraya. Esto también podría ser cierto en la población joven sometido a antigénica persistente destaca, en particular en pacientes con cáncer en las naciones desarrolladas y-parásito en pacientes infectados por menos naciones desarrolladas. Esto apoya el concepto de agotamiento inmunológico debido a agentes patógenos o tumor escapar del sistema inmune [21 - 25].

CD28

CD28 es un receptor importante que afecta tanto la activación de las células T y la susceptibilidad a la apoptosis, la expresión de que está bien documentado como disminuido en edades comprendidas entre los individuos. CD28 costimulation es necesaria para la activación de las células T y para prevenir anergia y para activar la telomerasa. Junto con la reducción de telómero, la pérdida de CD28, especialmente junto con la pérdida de CD27, puede tomarse como un marcador para las células T senescencia replicativa y / o una fase terminal de diferenciación [22]. Tanto el Octo / NONA estudios demostraron una disminución significativa de la expresión CD28 de las células CD8 de los viejos en comparación con el de mediana edad las personas. Esto fue particularmente marcado en las personas de edad con un invertido CD4 / 8 coeficiente de <1, que están en mayor riesgo de mortalidad incipiente [25]. La estimulación de células T a través del receptor de células T CD28 y conduce a la activación de una multitud de vías de señalización que en última instancia, inducir la translocación de factores de transcripción como el NF-AT y NF-kB al núcleo de iniciar la IL-2 de producción, o de otras funciones efectoras .

Expansión clonal y efector función son posibles entonces. La mayoría de investigadores coinciden en que los CD8 + CD28-la población aumenta con la edad y el CMV seropositividad. Sin embargo, estas células son todavía capaces de responder a ciertos estímulos como IL-15 que se extiende preferentemente CD8 + de memoria celular de vida. El reciente descubrimiento de balsas de membrana puede ayudar a comprender por qué las células responden a algunos estímulos y no a otros. Balsas de membrana están especializados membrana microdomains donde la señalización plataforma está formada. Sorprendentemente, las células CD8 + en posesión de un pre-ensamblados signalosome que podría explicar su capacidad para mantener la señalización CD28 (a través de Akt fosforilación) a pesar de CD28 downregulation a parecer mínima o cero los niveles [26]. El uso in vitro de edades comprendidas entre los clones de células T (CTP) permite la discriminación exacta entre CD28-bajo-y CD28 negativas células. In vivo, también puede darse el caso de que el CMV-CD8 + específicas ampliado células T conservar alguna CD28 en la superficie. Nuestros datos preliminares usando CTP derivados de los jóvenes, Octo centenaria y donantes indican que la activación se Akt inducible aunque estas células se clasifican en ordinarios como la citometría de flujo-CD28 negativa. El mantenimiento de señalización CD28 puede atribuirse a la movilidad lateral de balsas de membrana que se puede concentrar el resto de las moléculas CD28 al sitio de estimulación. Los niveles de expresión de CD28 puede ser tomado como un marcador de la inmunosenescencia y la replicación celular. Sin embargo, CD28 downregulation por sí sola no es un marcador por la pérdida de funciones desde CD28 localización es tan importante como su nivel de expresión [27]. Balsas de membrana no sólo son cruciales para la activación de las células T, sino también para otros procesos como la apoptosis compromiso. El Fas dependientes de la vía se demostró la participación de la muerte de señalización para inducir el complejo (DISC) en la formación de balsas de membrana [28]. Puesto que los cambios en la membrana balsa propiedades se han encontrado en T CD4 + células de las personas de edad avanzada está la posibilidad de que los CD8 + balsas también sufrir cambios debido a las reiteradas rondas de estimulación. Estos cambios pueden dar lugar a una diferencia de capacidad de disco y la formación podría ser responsable de la resistencia a la apoptosis pensamiento a desempeñar un papel en la acumulación de CMV específicos de las células CD8 +.

KIR

Antivirales CD8 + T cell respuestas están regulados por asesino de células inhibidoras de receptores, que pueden dividirse en dos tipos estructurales, asesino de inmunoglobulina como receptores (KIR) y lectina de células asesinas similares a los receptores (KLR) pertenecientes a la C-tipo lectina familia. El inhibidor del receptor KLRG1 se expresa en el 50% de las células CD8 + en los jóvenes donantes, mientras que en las personas de edad el porcentaje se eleva al 80%. Una característica distintiva de la mayoría de las células KLRG1 + es que no están en condiciones de someterse a una expansión clonal. Por otra parte, alrededor del 90% de tetramer CMV-positivos linfocitos T CD8 + en las personas de edad avanzada también son positivos para KLRG1 en comparación con el 70% en los jóvenes. Así, la persistencia de la infección por CMV puede dar lugar a un incremento gradual en el ya elevado número de KLRG1 + células CD8 + durante el envejecimiento. Ante la falta de compromiso TCR, expresión de KIR sobre el principio de no auto-reactiva las células CD8 + se reduce a niveles que ya no inhibir la función de la célula T, lo que sugiere que KIR expresión se sustenta en continuo encuentro con antígenos [29]. También hemos visto, el uso de la tinción intracelular de citoquinas, que la proporción de células productoras de IFN-γ después de antígeno específico de estimulación es mayor en KLRG1 células CD8 + independientemente de su edad. Sin embargo, las células CD8 + de edad de los donantes parecen producir menos IFN-γ que los donantes jóvenes, independientemente de KLRG1 expresión. Sin embargo, CD8 + KLRG-1 + células son mucho más resistentes a la apoptosis. Recientemente, se demostró que el receptor KIR2DL2 se asoció a balsas de membrana e inhibe la formación de sinapsis inmunológica y la activación celular CD4 + en las células T [21, 23 - 25, 29]. Otros estudios en linfocitos T CD8 + son necesarios para probar la hipótesis de que los receptores inhibitorios están involucrados en CD8 + T cell anergia.

La acumulación de células disfuncionales

Además de la persistencia del estímulo antigénico los virus latentes, la edad asociada a dysregulation de la apoptosis podría ser responsable de la acumulación de mal funcionamiento de las células CD8 +. En contraste, las células CD4 + parecen cada vez más sensibles a la apoptosis con la edad, al menos in vitro [20]. El aumento de la resistencia de las células CD8 + y el aumento de la susceptibilidad de las células CD4 + de la apoptosis podría contribuir a explicar la invertida CD4: 8 proporción a las personas de edad avanzada, que forma parte del Panel. Además, la actividad telomerasa, que compensa el telómero desgaste asociado a la expansión clonal masiva de virus específicos de linfocitos T CD8 + en la sangre y también en el tejido linfoide, es disminuido progresivamente en linfocitos T CD8 + durante repetidas rondas de antígeno impulsado proliferación [30]. En Panel de edad avanzada, disfuncionales CMV específica linfocitos T CD8 + pueden acumularse en peligro a causa de las vías de apoptosis. Homeostasis Se cree que mantener un número constante de células T en la periferia de la proliferación de las células T, la acumulación, la muerte o la renovación. Aunque la producción tímica se mantiene en las personas de edad avanzada, al menos en cierta medida, la dificultad en la identificación de células ingenuo en la edad avanzada sugiere que esto puede contribuir a una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Por lo tanto, ya que la mayoría de las personas de edad son CMV-positivo, junto con la involución tímica, esto puede derivar en una marcada contracción de las células T repertorio de nuevos antígenos. Estos datos son consistentes con la hipótesis de que las personas mayores en el "espacio inmunológicos" está ocupado por disfuncional anérgicos ampliado clonal de células T específicas para muy pocos epítopos. Esta situación dejaría la persona pueda ser más propensos a las enfermedades infecciosas y posiblemente también cáncer, y pueden contribuir a explicar la mayor incidencia de estas enfermedades en personas mayores [5 - 7, 9, 25, 31, 32]

Perspectivas de futuro

Quedan todavía muchas incertidumbres para aclarar tales como: a) ¿Existe un componente immunogenetic que influyen en el fenotipo del IRP que podría explicar los diferentes grados de CMV expansión clonal vs no-Panel fenotipo? b) Que esta diferencia dependerá de la condición social o / y factores ambientales? c) ¿Podría la genética o componente ambiental afectan el grado de expansión clonal de CMV en personas Panel? d) ¿Cuál puede ser la causa principal de muerte en Panel vs grupo no IRP? e) ¿Puede ser Panel de selección de predicción en los jóvenes, así como a las personas de edad? f) ¿Es posible revertir o evitar la acumulación de CMV específicos de las células?

Humanos estudios requerirá al menos el conocimiento de la historia inmunológico de la persona para poder responder a las preguntas anteriores. Lamentablemente, se trata de logística y económicamente problemático, pero es de esperar que los estudios a escala europea, podrán establecerse en él un futuro próximo para estudiar estas cuestiones. Las respuestas a todas estas preguntas tendrá consecuencias prácticas y proporcionar una ruta para las intervenciones novela para comprender y mejorar la salud general y el bienestar en la vejez.

Agradecimientos

Nuestra colaboración fue apoyada por la Unión Europea 5 º programa marco a través de contrato QLK6-CT-1999-02031, proyecto 'Imagina' (Inmunología y el envejecimiento en Europa [33] por el 6 º programa marco a través de contrato QLK6-CT-2002-02283, T - CIA proyecto (células T y Envejecimiento) y una subvención de la Universidad de Palermo para reforzar la colaboración internacional titulado "HLA y de otros factores individuales que influyen en la vida".