Neural Plasticity, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

La inhibición de la metaloproteasa de matriz extracelular del hipocampo-3 y -9 perturba la memoria espacial

Hindawi Publishing Corporation
John W. Wright [1, 2, 3], Travis E. Brown [2, 3], Joseph W. Harding [1, 2, 3]

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Resumen

Memoria consolidación requiere reconfiguración sináptica depende de la matriz extracelular (ECM), las moléculas que interactúan con las moléculas de adhesión celular. Metaloproteasa de matriz extracelular (MMP) la actividad es responsable de alteraciones transitorias en las ECM que puede ser requisito previo para el hipocampo que dependen de aprendizaje. En apoyo de esta hipótesis que hemos medido los aumentos de MMP-3 y MMP-9 niveles en el hipocampo y la corteza prefrontal durante Morris laberinto de agua de formación. La presente investigación se extiende estos resultados mediante la determinación de que la infusión de un inhibidor de MMP (FN-439) en el hipocampo dorsal interrumpido la adquisición de esta tarea. In vitro fluorescencia enzima ensayos para determinar la especificidad de FN-439 contra el catalizador de dominios de MMP-3 y MMP-9 se indica media ± SEM CI 50 s de 16,2 ± 7,8 y 210,5 ± 37,8 μ M, respectivamente, mientras que en situ utilizando zymography hipocampo secciones tratados con FN-439 indica una reducción significativa en la actividad gelatinasa MMP. Estos resultados sugieren que comprometer la capacidad del hipocampo dorsal para reconfigurar ECM moléculas mediante la inhibición de MMP actividad interfiere con la memoria espacial adecuada adquisición, y el apoyo para una función del hipocampo MMPs en los fenómenos de la memoria espacial la adquisición y el almacenamiento.

1. INTRODUCCIÓN

Matriz extracelular (ECM) moléculas mediar cambios en el cerebro de la arquitectura sináptica cree que será fundamental para los procesos de plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria [1 - 3]. El ECM se compone de glicoproteínas secretadas y proteoglicanos que forman una red a la que las neuronas y la neuroglia se adhieran. La interacción entre las células y el ECM depende de varios tipos de moléculas de adhesión celular (CAM), incluidas las integrinas, cadherins, neuronales y células moléculas de adhesión (véase [4, 5] para comentarios). ECM moléculas de hacer posible una amplia gama de señalización diseñados para influir en la proliferación celular, crecimiento, movimiento, estabilización sináptica, y la apoptosis (ver [6, 7] para comentarios).

Metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son una familia de proteasas importante para el mantenimiento y la reestructuración de la ECM [8 - 10]. MMPs modulan el crecimiento cono de extensión, neurite desarrollo, y la transmisión sináptica a largo plazo la modificación, y la degeneración neuronal [6, 11 - 14]. Estos procesos son esenciales para el éxito de la plasticidad neural. MMP actividad se mantiene bajo control de tejido inhibidores de metaloproteinasas (TIMPs) que forma apretada noncovalent complejos con ellos, evitando así la actividad enzimática [1, 15, 16]. MMP-9 está involucrado en la remodelación de acompañamiento ácido kainico inducida epileptogenesis [17, 18], y deafferentation inducida por la brotación en el giro dentado [19].

La contribución potencial de remodelación de ECM para el aprendizaje y la memoria sólo ha sido objeto recientemente [5, 6, 20 - 24]. Nuestro laboratorio se ha centrado en el hipocampo mediada la memoria espacial y mide las elevaciones en el hipocampo MMP-3 y MMP-9 durante la adquisición de agua Morris laberinto tarea [25, 26]. El inhibidor de MMP (MMPI) FN-439 interfiere con la fase tardía de largo plazo la potenciación (LTP), y cuando infundido intracerebroventricularly (ICV) interrumpieron la adquisición de la Morris agua laberinto tarea [27].

La presente investigación evaluó además el papel potencial de MMPs en el aprendizaje espacial. El hipocampo se ha demostrado que mediar en la adquisición de memoria espacial [28 - 32], y el hipocampo dorsal es especialmente importante en este sentido [33, 34]. Por lo tanto, a nivel bilateral infundido FN-439 en el hipocampo dorsal en un intento de perturbar el rendimiento en el laberinto de agua Morris tarea más de 8 días de entrenamiento. Los miembros de un grupo adicional de animales fueron infundidas con ICV FN-439 para la comparación. Las siguientes preguntas concretas se abordaron. (1) ¿bilaterales infusiones de un MMPI en el hipocampo dorsal bloquear la adquisición de una tarea de aprendizaje espacial? (2) es la magnitud del hipocampo MMPI-inducida por la interferencia con la adquisición de esta tarea equivalente a la de ICV emitido MMPI? (3) ¿Cómo se concreta FN-439 contra MMP-3 y MMP-9?

2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
2,1. Animales y protocolo quirúrgico

Los protocolos utilizados en esta investigación minimiza el dolor y el malestar, fueron aprobadas por la Universidad del Estado de Washington Institucional Cuidado de Animales y el empleo Comisión, y se ajustaba a las directrices para el cuidado y el uso de animales de laboratorio según las necesidades de los Institutos Nacionales de Salud Guía para el Cuidado y uso de animales de laboratorio (NIH Publication N º 80-23). Male Sprague-Dawley, las ratas (300-350 g, cría derivados de Taconic, Germantown, NY) se adaptaron a una de 12 horas luz / oscuridad ciclo iniciado en 0600 horas en la Asociación Americana para la Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio aprobado en vivero una temperatura de 21 ± 1 ° C. Los animales fueron alojados en parejas y siempre con el agua y los alimentos (Harlan Teklad F6 Dieta de roedores, Madison, WI) ad libitum, excepto la noche antes de la cirugía cuando la alimentación es retenida. Cada animal se preparó con cánulas bilaterales guía de orientación, ya sea el dorsal hippocampi (coordenadas planas cráneo, relativo a bregma: post: -4,0 mm, lat: ± 2,5 mm de la línea media) o ventrículos laterales (entrada: 1,0 mm, lat: ± 1,5 mm de línea media) en virtud de la ketamina-anestesia xylazina (100 y 2 mg / kg, respectivamente., por vía intramuscular). La guía se elabora a partir de las PE-60 tubos (Clay Adams, Parsippany, NJ) con un bulto de calor que descansaba en la parte superior del cráneo por lo tanto, actúa como una parada para seguir la penetración. La longitud total de la guía fue de 2,5 cm con una distancia de la punta biselada al calor bulto de 2,0 y 2,5 mm para el hipocampo dorsal y ICV, respectivamente. Todas las infusiones se realizaron utilizando un calibre de 30 de acero inoxidable tubo inyector con una superficie biselada fin de que protruded 2,0 mm más allá de la punta de la cánula guía PE. El inyector se adjuntó a un 10 μ l Hamilton jeringa de PE-20 tubos. Los animales fueron parte gentled durante 5 minutos por día durante los 7 días de recuperación de la cirugía. Los animales preparado con hipocampo dorsal guía cánulas fueron asignadas aleatoriamente a uno de los dos grupos (8 ratas cada uno) que recibieron FN-439 o artificial líquido cefalorraquídeo vehículo (aCSF; en mm: 124 NaCl , 3 KCl , 1,24 KH 2 PO 2 , 1,3 MgSO 4 , 2,0 CaCl 2 , 26 NaHCO 3 , Y 10 de D-glucosa). Los animales preparados con cánulas ICV se asignan de manera similar.

2,2. Inhibidor de MMP

Reeves et al. [19] determinó que un 7,2 mM balance de FN-439 (4 -- ABZ -- Gly -- Pro - D - Leu - D - Ala -- OH , MW = 490,6; MMP inhibidor 1 # 444250, Calbiochem, San Diego, Calif) aCSF infundido en más de 30 minutos para un volumen total de 100 μ l (350 μ g), inhibió la MMP-9 actividad de 83,6% en comparación con aCSF infundido el control de los animales. Nuestro laboratorio [27] utilizado anteriormente un 7,2 mM de existencias en aCSF ICV infundido más de 5 minutos para un volumen total de 10 μ l (35 μ g) 10 minutos antes de las pruebas de comportamiento, y de nuevo 3 horas después de la prueba (dosis acumulativa = 70 μ g). Actualmente, se utilizó un 14,4 mM de existencias en aCSF infundido más de 1 minuto para un volumen total de 5 μ l, es decir, 2,5 μ l de cada una de las partes (17,5 μ g en 2,5 μ L aCSF / min) 20 minutos antes de las pruebas de comportamiento (5 ensayos), y de nuevo 10 minutos después de la prueba (dosis acumulativa = 70 μ g) cada día. El protocolo utilizado para ICV la infusión fue de 35 μ g en 5 μ L aCSF infundido más de 1 minuto, 20 minutos antes de la prueba y de nuevo 10 minutos después de la prueba (dosis acumulativa = 70 μ g). Pruebas de comportamiento en el laberinto de agua Morris tarea fue llevada a cabo por un experimentador ciego para el tratamiento de cada animal.

2,3. Morris agua laberinto tarea

El laberinto de agua Morris tarea [30] fue utilizado para probar la adquisición de la memoria espacial. Este protocolo ha sido descrito en detalle [35]. En pocas palabras, cada ensayo implicaba colocar al animal en el agua frente a la pared de la piscina (1,6 m de diámetro pintado de color negro, lleno hasta una profundidad de 30 cm) en uno de los cuatro lugares (Norte (N), Sur (S), Oriente (E) y Oeste (W)) y seguir su camino de natación y la duración (Chromatrac; Instrumentos de San Diego, San Diego, Calif) hasta la plataforma sumergida se encontró (12 cm de diámetro pintado de color negro, 2 cm por debajo de la superficie). Swim velocidad se determinó a partir de estos valores. Si el animal encuentra la plataforma dentro de los 120 segundos que se permite 30 segundos en la plataforma antes del próximo juicio comenzó. Si el animal no ha encontrado la plataforma en que se realiza en la plataforma y de un 30 segundos período de descanso. El animal del punto de entrada era al azar en cada ensayo, y la ubicación de la plataforma se asignó aleatoriamente a uno de los cuatro cuadrantes y se mantuvo fija para cada animal en toda la formación (5 ensayos / día durante 8 días). Al concluir la adquisición de 5 ensayos en el día 8 de cada animal se administró una sonda de prueba. Durante este ensayo la sonda (120 segundos) la plataforma se ha retirado y el tiempo empleado en el cuadrante blanco, y el número de cruces en el cuadrante blanco, se registraron.

También la comparación positiva en relación con los grupos thigmotaxis el día 8 de la formación. Dado que la duración de cada uno de los 5 ensayos del día 8 depende de la rapidez con la rata encuentra la plataforma, el tiempo dedicado al lado, o cerca (a 20 cm), la pared del laberinto fue dividido por el total de tiempo del juicio. Una razón se determinó para cada uno de los 5 ensayos y la media de estos cinco ratios se calculan para cada animal y presentado a one-way ANOVA.

2,4. El estudio histológico

Una vez que las pruebas de comportamiento se completó cada animal preparados con cánulas hipocampo está profundamente anestesiados utilizando Equithesin (pentobarbital: 100 mg / kg, IP, Jensen-Salsbury Labs, Kansas City, Mont) y transcardally perfundidos con 0,15 M NaCl seguido por el 10% de formalina. Brains fueron retirados y almacenados en un 30% de sacarosa en el 10% formol solución a 4 ° C durante al menos 7 días. Cada cerebro se seccionó horizontalmente a través del hipocampo (40 μ m) utilizando un micrótomo de congelación (Spencer Lens, Buffalo, NY). Las secciones fueron montadas en gelatina revestido con diapositivas y teñidas con cresil violeta. Las diapositivas se encubrimiento resbaló y vistos usando un proyector de diapositivas generales (Modelo X-1000, Ken-A-Vision, Raytown, Mont), lo que permitió la localización de la cánula guía y usando extensiones inyector Paxinos y Watson atlas [36]. La ubicación de la punta del inyector osciló entre -3,6 a -4,5 mm posterior a bregma, lateral 2,2 a 3,0 mm, y ventral a la superficie de la corteza 2.2-2.8 mm.

Los animales preparados con cánulas ICV fueron anestesiados y se inyecta con 5 μ l de tinte verde rápido. El cerebro fue extraído y ventrículos se analizará para buscar tinte. Todas las cánulas se sitúa correctamente.

2,5. MMP enzima ensayo

Enzima ensayos de actividad de MMP se llevaron a cabo en negro placas de 96 pocillos de acuerdo a instrucciones del fabricante (Biomol Internacional LP, Plymouth Meeting, Pa). Catalítico dominios para MMP-3 y -9 se usa con el péptido fluorogenic sustrato: MCA -- Pro -- Leu -- Gly -- Leu -- Dpa -- Ala -- Arg -- NH 2 . Las soluciones son preincubated con FN-439 durante 30 minutos a 37 ° C. Posteriormente, el péptido fluorogenic sustrato y se añadió la fluorescencia se midió a 10 minutos en intervalos de una hora utilizando un Perkin-Elmer lector de placas. Las pendientes se derivan de la parte lineal de las curvas y las pendientes de fondo se restará de todas las muestras. Las pistas se normalizaron como porcentaje de la actividad enzimática en comparación con la actividad en ausencia de inhibidor. IC 50 valores se extrapolaron utilizando cuadrática curva sigmoidal y programas aptos para cada una de las muestras y fueron promediados.

2,6. In situ zymography

Naïve ratas fueron sacrificados por decapitación, sus cerebros se seccionaron (10 μ m), con un criostato y las secciones fueron montadas en portaobjetos y se almacenan a -80 ° C durante no más de una semana. Estas secciones se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos y preincubated durante 3 horas, ya sea en PBS (pH 7,4 control) o 14,4 mM FN-439 en PBS a 37 ° C. El control de diapositivas fueron incubados durante una hora adicional con gelatina-DQ-FITC (DQ, Molecular Probes, Eugene, Ore) y los tratados diapositivas fueron incubadas con DQ que contiene 14,4 mM FN-439 durante 1 hora adicional. Tras la incubación, los portaobjetos fueron lavados en PBS, fijada con paraformaldehído al 4% en PBS, y cubrir el deslizamiento utilizando prolongar antifade soporte de montaje DAPI (Molecular Probes, Eugene, Ore). Las diapositivas fueron examinados utilizando un Zeiss Axioplan 2I microscopio utilizando epifluorescent iluminación y filtro adecuado para visualizar conjuntos de DQ (FITC) y DAPI (UV) de fluorescencia. Las imágenes fueron capturados a 100-200X aumento utilizando un Kodak DC290 cámara digital y software Photoshop (Adobe Systems Inc, San Jose, Calif).

2,7. Los análisis estadísticos

La media de las latencias y las distancias para encontrar la plataforma y las velocidades de natación diarias durante cada bloque de cinco ensayos en el laberinto de agua fueron analizados utilizando Grupos X Jornadas ANOVAs, con medidas repetidas en el segundo factor. Una manera de ANOVAs se utilizaron para la prueba de posibles diferencias entre los grupos en los días 1 y 8 de adquisición, para comparar los niveles de thigmotaxis (nadar cerca de las paredes del laberinto) el día 8 de la formación, y en relación con el tiempo pasado en el interior, y la número de cruces en el cuadrante objetivo de la sonda durante los ensayos. Todos los efectos significativos de análisis de ANOVA fueron evaluados utilizando Newman-Keuls pruebas post hoc con el nivel de significación fijada en P <.05.

3. RESULTADOS
3,1. Morris agua laberinto rendimiento

Figura 1 se presenta la media ± SEM latencias (panel (a)) y las distancias nadado (panel (b)) para encontrar la plataforma sumergida para cada grupo durante los 8 días siguientes a la adquisición de formación. Estos grupos no fueron diferentes con respecto a las latencias a encontrar la plataforma en el inicio de la formación en día 1 ( F 3,28 = 0,27, P> .10). Sin embargo, los resultados generales de los 4 (grupos) × 8 (días) ANOVA indica que ambos grupos tratados con MMPI pone de manifiesto problemas de adquisición en comparación con aCSF infundido grupos ( F 3,28 = 2,97 , P <.05). También hubo un efecto esperado día ( F 7.196 = 58,41 , P <.0001), sin embargo, la interacción no fue significativa ( F 21.196 = 1,04 , P> .10). Análisis post hoc de los días efecto indicó que las latencias en los días 5-8 fueron inferiores a los que en los días 1-3, y los días 3 y 4 fueron inferiores a días 1 y 2 de adquisición. Hubo diferencias de grupo en el día 8 de adquisición ( F 3,28 = 8,95 , P <.001). Los animales inyectados con el MMPI en el hipocampo dorsal o ICV exige significativamente los tiempos de búsqueda más largo que los que recibieron el aCSF en el hipocampo o ICV (día 8 media ± SEM latencias: 37,9 ± 8,4, 44,4 ± 10,7, 13,4 ± 1,0 y 14,3 ± 1,9 s, resp.).

ANOVA de un factor indica que los grupos no fueron diferentes en el día 1 de adquisición con respecto a las distancias nadado a encontrar la plataforma ( F 3,28 = 0,84 , P> .10; Figura 1 (b)]. El 4 (grupos) × 8 (días) ANOVA reveló un efecto de los grupos ( F 3,28 = 3,54 , P <.05), un efecto significativo día ( F 7.196 = 9,89 , P <.0001), pero no la interacción ( F 21.196 = 1,15 , P> .10). Post-hoc de análisis de los grupos efecto indicó que ambos grupos dado MMPI nadaban largas distancias para encontrar la plataforma que los inyectados con aCSF. Análisis post hoc de los días efecto sugiere que las distancias en los días 4-8 fueron inferiores a las de los días 1 y 2. Por último, hubo diferencias de grupo en el día 8 ( F 3,28 = 7,08 , P <.005). Esas ratas inyectadas con el MMPI en el hipocampo o ICV significativamente nadaban largas distancias para encontrar la plataforma que los indicados aCSF en el hipocampo o ICV (12,1 ± 2,9, 12,9 ± 2,7, 4,2 ± 0,5 y 5,8 ± 0,7 m, resp.).

Esas ratas inyectadas con aCSF superior muestra las estrategias de búsqueda, en comparación con los miembros de ambos grupos tratados MMPI (Figura 2]. Esto se puso de manifiesto las diferencias de grupo en thigmotaxis positivo, es decir, nadar en o cerca de las paredes del laberinto ( F 3,28 = 9,09 , P <.001). Análisis post hoc indicó que los animales infundidos con el MMPI en el hipocampo (0,37 ± 0,09) o ICV (0,45 ± 0,11) ha puesto de manifiesto una mayor thigmotaxic tendencias que los animales infundidos con aCSF en el hipocampo (0,17 ± 0,06) o ICV (0,14 ± 0,05) .

Resultados de pruebas realizadas en la sonda a la conclusión de la adquisición de formación en día 8 se presentan en la Figura 3, e indicó las diferencias entre los grupos en relación con el tiempo pasado en el cuadrante objetivo ( F 3,28 = 9,08 , P <.001). Análisis post hoc indicó que los animales inyectados con aCSF en el hipocampo o ICV (40,7 ± 2,2 y 47,1 ± 4,0 s, resp.) Ha puesto de manifiesto significativamente mayor tiempo de permanencia en el cuadrante objetivo que las ratas tratadas con el MMPI en el hipocampo o ICV (34,3 ± 2,7 y 28,4 ± 0,8 s, resp.). El grupo que recibió ICV MMPI indicó significativamente menos tiempo en la meta cuadrante que los demás grupos. No hubo diferencias teniendo en cuenta el número de entradas en el cuadrante objetivo ( F 3,28 = 0,98 , P> .10). Tampoco se registraron diferencias en el conjunto de velocidades de natación durante los 8 días de entrenamiento para los grupos tratados con el MMPI en el hipocampo o ICV, y los inyectados con aCSF en el hipocampo o ICV (0,32 ± 0,02, 0,31 ± 0,02, 0,30 ± 0,02, y 0,31 ± 0,02 m / s, resp.).

3,2. MMP enzima ensayo

La media ± SEM IC 50 valores de MMP-3 y -9 estaban decididos a ser de 16,2 ± 7,8 y 210,5 ± 37,8 μ M, respectivamente, lo que indica una alta especificidad contra MMP-3 (stromelysin-1) y razonablemente buena especificidad para MMP-9 (gelatinasa B) (Figura 4]. Estos IC 50 valores fueron el reverso de las indicadas por Odake et al. [37], es decir, 30 μ M contra la gelatinasa y 150 μ M contra stromelysin. Existen al menos dos posibles explicaciones para estas diferencias. En primer lugar, Odake y compañeros de trabajo utilizado HSF stromelysin y HG gelatinasa como sustratos, mientras que nosotros usamos MMP-3 (stromelyisin-1) y MMP-9 (gelatinasa B). En segundo lugar, hemos utilizado solamente el catalizador de dominios de MMP-3 y MMP-9.

3,3. In situ zymography

Gráfico 5 presenta los resultados de las secciones del hipocampo incubando con PBS o 14,4 mM FN-439 en MMPs (fluorescencia verde) in situ. Una apariencia similar de núcleos de células (fluorescencia azul) se observó comparando control (PBS) y FN-439 secciones tratadas, lo que sugiere que no toxicidad celular. La actividad basal de MMP-9 se redujo significativamente después de FN-439 como tratamiento indicado por una falta de fluorescencia verde. Estos in situ resultados sugieren que FN-439, inhibió MMP-2 y MMP-9 en el hipocampo.

4. DISCUSIÓN

La presente investigación fue diseñada para evaluar la capacidad de un inhibidor de MMP para influir en la adquisición de una tarea de memoria espacial. Nos interesa en particular la determinación de la especificidad de FN-439 y si la infusión de este inhibidor en el hipocampo dorsal perturbado adquisición de una tarea de memoria espacial. La fluorescencia in vitro los resultados del ensayo demostraron que FN-439 tuvo un efecto máximo a la MMP-3 dominio catalítico y la buena especificidad para la MMP-9 dominio catalítico. In situ zymography determinó además que FN-439 redujo significativamente la actividad gelatinasa MMP en secciones del hipocampo en comparación con los controles de PBS. En una investigación anterior Reeves et al. [19] utilizaron una significativamente mayor dosis de ICV FN-439 (350 μ g) que en el presente estudio (70 μ g), a raíz de lesiones unilaterales de la corteza entorrinal resultante en "garantía de la brotación cruzado temporodentate fibra vía." Estos las ratas se demostró que carecen de la capacidad de demostrar LTP en la vía de la brotación. Esto apunta a un papel importante para MMPs en el proceso de sinaptogenesis y la capacidad para formar LTP en el deafferentation / brotación modelo.

Actualmente, FN-439 interfiere significativamente con la adquisición del laberinto de agua Morris tarea de aprendizaje espacial y fue equivalente efectiva si infunde en el hipocampo dorsal o ICV entregado. Grupo diferencias en la tasa de adquisición no podría ser atribuida a diferencias en la velocidad de natación. Aunque no hemos probado FN-439 para la penetrabilidad del hipocampo, hemos demostrado que ICV entregó la radio etiquetada pequeños péptidos influencia c-fos expresión en el hipocampo [38]. Es probable que esta bajo peso molecular inhibidor también es capaz de penetrar en el hipocampo y que influyen en la señalización cuando se inyecta ICV. Hubo diferencias grupo sonda comparar los resultados de los ensayos con los grupos aCSF infundido revelar mayor tiempo de permanencia en el cuadrante objetivo que el MMPI dos grupos de tratamiento. El grado de persistencia de entrar y permanecer en el cuadrante objetivo se ha utilizado como medida de éxito de la adquisición. A pesar de que actualmente señaló MMPI-inducida por la interferencia con la adquisición adecuada de esta tarea una mayor dosis de este inhibidor se espera que tenga un mayor impacto negativo en el rendimiento. En relación con esto, el volumen diario de infusión de 2,5 μ l más de un minuto en el hipocampo dorsal puede haber dado lugar a daño tisular que podría explicar la disminución de la persistencia del grupo aCSF dado para permanecer en el cuadrante objetivo sonda durante los juicios en comparación con el grupo habida cuenta de ICV aCSF.

Nagy et al. [3], Meighan et al. [27], y la actual investigación mover este campo de investigación hacia el establecimiento de una relación causal entre los cambios en el cerebro MMP expresión y el aprendizaje. Nagy y sus colegas informaron de que el tratamiento de rebanadas de hipocampo de un MMP-2 / 9 inhibidor perturbado tarde-LTP fase, pero no afectó el principio de su fase de LTP. Se obtuvieron resultados similares utilizando MMP-9 ratones mutantes nulos. De acuerdo con un trabajo previo de nuestro laboratorio [27] el presente hallazgos sugieren un vínculo entre la inhibición del hipocampo MMP-3 y -9 y redujo significativamente la capacidad de adquirir una tarea de memoria espacial, y establecer un papel importante para introducir cambios en MMP-3 -9 y expresión en el hipocampo dorsal en la mediación de la formación de la memoria espacial. Por lo tanto, estos resultados añadir un mayor apoyo a anteriores trabajos que indican que las moléculas de ECM están íntimamente involucradas en la modulación de remodelación sináptica y la conectividad [10, 21, 24, 39 - 42].

En resumen, hipocampo MMP-3 y MMP-9 parecen ser instrumental en la activación y el mantenimiento de la plasticidad neural presume que subyacen en el aprendizaje espacial y la memoria. En el contexto de los modelos actuales de memoria de codificación y consolidación [7], comprometer la capacidad del hipocampo dorsal para reconfigurar ECM moléculas de interferir con la actividad MMP parece apropiado para prevenir la adquisición de la memoria y, a su vez su capacidad para transmitir la memoria almacenada en otros lugares (por ejemplo, la corteza prefrontal) para almacenamiento a largo plazo.

Esta investigación fue subvencionada por la NSF (IBN-0091337), la Laing Dotación para la enfermedad de Alzheimer, y fondos adicionales proporcionados por el Pacífico Noroeste Biotecnología. Drs. Wright y Harding son los fundadores del Pacífico Noroeste de Biotecnología y mantenga un balance en esta empresa. Damos las gracias a Christine Munn de asistencia con las pruebas de comportamiento de estos animales, la señora Shonna Mantenga de asistencia técnica, y la señora Ruth Día de secretaría para ayudar.