Neural Plasticity, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

El papel de la Medial corteza prefrontal-amígdala Circuito en Efectos del estrés en la extinción del miedo

Hindawi Publishing Corporation
Irit Akirav [1], Mouna Maroun [2]

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Resumen

El estrés exposición, dependiendo de su intensidad y duración, afecta la cognición y el aprendizaje en una adaptación o inadaptivas. Estudios de hacer frente a los efectos del estrés en los procesos cognitivos se han centrado principalmente en el miedo condicionado, ya que se sugiere que el temor por motivos de aprendizaje se encuentra en la raíz de afectivos y los trastornos de ansiedad. La inhibición de miedo por motivos respuesta puede ser alcanzado por la extinción experimental de la temerosa respuesta al temor de inducir estímulo. La convergencia de pruebas indica que la extinción del miedo memoria requiere plasticidad en la corteza prefrontal medial y la amígdala. Estas áreas del cerebro son también muy involucrada en la mediación de los efectos de la exposición al estrés en la memoria. Por otra parte, las amplias pruebas indican que ácido gamma-aminobutírico (GABA) de transmisión juega un papel primordial en la modulación del comportamiento de secuelas derivadas de una experiencia estresante, y también pueden mediar parcialmente inhibidor de aprendizaje durante la extinción. En esta revisión, vamos a presentar pruebas de que la exposición a una experiencia estresante puede perjudicar la extinción y el temor por la posible implicación de los sistema de GABA. Deterioro de la extinción de aprendizaje temor es especialmente importante, ya que pueden predisponer a algunas personas para el desarrollo de trastorno por estrés postraumático. Asimismo, discutir una posible disfunción en la corteza prefrontal medial de la amígdala circuito tras una experiencia estresante que puede explicar los problemas de extinción causada por la exposición a un estresante.

1. INTRODUCCIÓN

Condicionamiento pavloviano miedo es un modelo ampliamente estudiado por el estrés y la ansiedad-al igual que los trastornos [1]. En esta forma de aprendizaje, un animal es expuesto a parejas de un estímulo condicionado neutral (CS), como una luz o tono, con el temor de inducir estímulo incondicionado (EE.UU.), como un choque leve pie, y llega a una exposición miedo condicionado respuesta (CR) para el CS. El CR incluye la congelación, el aumento de startle reflejos, cambios autonómicos, analgesia, y de comportamiento respuesta la represión. Experimental extinción es un comportamiento dirigidas a la supresión de miedo adquirido, es decir, una disminución en la amplitud y la frecuencia de un CR como una función de nonreinforced CS presentaciones. Experimental extinción se supone que reflejan un activo proceso de aprendizaje que es diferente de la adquisición de miedo y requiere una formación complementaria a desarrollar [2 - 5].

Si bien claramente de importancia para la supervivencia, la expresión emocional de las asociaciones pueden convertirse en una desventaja cuando el estímulo condicionado deja de predecir la aparición del peligro. En ese sentido, la capacidad de extinguir respuestas emocionales en la cara de un no-condicionado ya las cue es una parte esencial de un sano sistema de memoria emocional, en particular con respecto a las fobias, trastornos de pánico, y trastorno por estrés postraumático [PTSD, [4 , 6 - 8]]. De este modo, la supresión de la respuesta de miedo (es decir, extinción) recibe una atención cada vez mayor, ya que podría llegar a ser una intervención efectiva para el tratamiento del miedo relacionados con los trastornos.

Extinción suprime, en lugar de borra, el original CS-US asociación. Por ejemplo, incluso el miedo completamente extinguido puede recuperarse espontáneamente tras el paso del tiempo [9, 10], o se "restablezca" de las presentaciones de los EE.UU. por sí solas [11, 12], o ser renovado por colocar al animal en un contexto diferente de aquel en el que fue extinguido [13]. Esto es congruente con la idea de que la extinción es una forma de reaprender (de un CS-EE.UU. o no "inhibitorio" asociación), en lugar de desaprender (CS de la asociación y los Estados Unidos) [14]. En consecuencia, una sugerencia de que la extinción suprime la expresión de un temor subyacente intacto respuesta, y la extinción de memoria es lábil y débiles en comparación con el mismo miedo acondicionado. Por lo tanto, comprender los factores que facilitan o menoscabar la extinción puede ayudar a acelerar la terapia conductual para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

A pesar de la eficacia de la terapia conductual para los trastornos de ansiedad humanos, como la extinción de los tratamientos requieren exposiciones repetidas cue y son vulnerables a la reversión de una serie de factores ambientales, en particular el estrés.

Los efectos de las experiencias estresantes en la cognición se manifiestan a través de la activación de múltiples mecanismos y la operación a través de diferentes cursos a tiempo y se han vinculado a la aparición de una variedad de trastornos afectivos. El estrés puede producir efectos nocivos sobre el cerebro y el comportamiento, y contribuye a problemas de salud y una mayor susceptibilidad a las enfermedades y los trastornos mentales [15, 16]. Las investigaciones sobre la interacción entre las experiencias estresantes y la memoria que tienen centrado principalmente en el comportamiento y los mecanismos neurales de la adquisición de la memoria (es decir, el miedo acondicionado), pero no en la memoria de extinción, a pesar de extinción se utiliza para el tratamiento psiquiátrico de condiciones basadas en el miedo aprendido, tales como fobias, pánico, ansiedad generalizada, así como TEPT.

Amplias pruebas indican que la amígdala y la corteza prefrontal son estructuras clave en la respuesta al estrés y sus efectos sobre el aprendizaje y la memoria. Es importante destacar que se ha demostrado que la extinción del miedo memoria requiere plasticidad en la corteza prefrontal medial (mPFC) y la amígdala basolateral [BLA, [17 - 19]]. En esta revisión, vamos a discutir la pertinencia de la corteza prefrontal-amígdala circuito como un mecanismo clave para comprender el estrés inducido por las alteraciones que ocurren durante la extinción del miedo.

2. El estrés y la extinción

Hay intrincada relación entre el estrés y los procesos cognitivos [20]. Por un lado, los procesos cognitivos son necesarios para hacer frente de manera adecuada con una estresante, tanto activa como pasivamente, en un tema que tiene que ser consciente de que hay una estresante y, al mismo tiempo tiene que saber que el estrés puede ser controlado por una respuesta adecuada. La adaptación al estrés se produce cuando la respuesta es adquirido con éxito en reducir el impacto de la estresante. Si no, mala adaptación puede ocurrir. Por otra parte, existen fuertes indicios de que el estrés y las hormonas de estrés desempeñan un papel importante en la modulación de los procesos cognitivos. Cabe señalar que en el paradigma acondicionado miedo, el estrés juega un papel importante durante el acondicionamiento y al menos durante las primeras etapas de formación de extinción. Por lo tanto, distinguir aquí entre la situación aversiva en el paradigma de aprendizaje en sí, por ejemplo, la exposición a un pie de choque, y los efectos de la exposición adicional a uno fuera de contexto estresante en el miedo extinción.

Al examinar los efectos de la exposición a un fuera de contexto estresante en el miedo de extinción, encontramos que la estresante mayor resistencia a la extinción (H. Reizel, I. Akirav, y M. Maroun, inédito observación; Figura 1]. En concreto, después contextual miedo acondicionado (con un EE.UU., de 3 de pie los choques de 0,5 mA cada una), el control de ratas extingue gradualmente su congelación (CR) cuando se colocan en la caja de extinción (CS) por 3 días consecutivos, durante 5 minutos cada vez. Por el contrario, las ratas experimentales fueron expuestos a los fuera de contexto estresante a ser colocado en una plataforma elevada durante 30 minutos inmediatamente después del primer período de sesiones de extinción. Los animales colocados en la plataforma del comportamiento exhibido "congelación", es decir, la inmovilidad durante un máximo de 10 minutos, la defecación, la micción y [21, 22]. Esta tensión se encontró a aumentar los niveles de corticosterona en plasma en un 38% en comparación con las ratas ingenuo [23] y recientemente hemos comprobado que perjudica a largo plazo la potenciación en el área CA1 del hipocampo y en la BLA-medial prefrontal vía [24] . En la extinción contextual miedo experimento, las ratas mostraron destacaron el aumento de los niveles de congelación en el cuadro de extinción, incluso 48 horas después de una sola exposición a la plataforma elevada. Esto sugiere que la exposición a la estresante tenido el efecto a largo plazo de una merma de la extinción del miedo.

Hemos encontrado que la exposición al estrés tiene un efecto similar a la consolidación de la extinción del miedo auditivo acondicionado (véase más adelante, véase más abajo, o por delante). Los efectos de una merma de la plataforma elevada sobre auditivo miedo extinción también persistió durante 48 horas tras la exposición al estrés. De acuerdo con nuestros resultados, Izquierdo et al. [25] informó de que la exposición a tres episodios de estrés que termina 24 horas antes de temor acondicionado atenuada significativamente la tasa de extinción cued miedo nonstressed relativa a los controles. Shumake et al. [26] demostró que las ratas que fueron selectivamente criados para una mayor susceptibilidad a la indefensión aprendidas muestran resistencia a la extinción del miedo condicionado. Por otra parte, Kellett y Kokkinidis [27] mostró que encender la amígdala, lo que aumenta la emotividad, el deterioro de la extinción del miedo-potenció startle, y ratas mostraron un aumento de los niveles de miedo. También se comprobó que la estimulación eléctrica de la amígdala restaurado extinguido el temor y las respuestas que el miedo fue el restablecimiento específico para la extinción. En un estudio con trucha arco iris, Moreira et al. [28] comparó dos líneas de peces que muestran divergentes endocrino de respuesta a estrés: el alto respondedores (HR) y bajo respondedores (LR; el "destacó"). Postconditioning, los peces fueron probados mediante la presentación de la estrategia de cooperación a intervalos semanales durante 4 semanas, sin más armadura, y la extinción de la CR en las dos líneas se comparó. El número de individuos dentro de cada línea cuyos niveles de cortisol en plasma indicaron una respuesta de estrés cuando se expone a la CS fue significativamente mayor entre la LR que en materia de recursos humanos de pescado a 14 y 21 días, con los recursos humanos de pescado no caer en el estrés de respuesta a la categoría de 21 días. Así, destacó el pescado no extinguir, así como los recursos humanos de pescado.

Es importante entender la razón por la exposición al estrés dificulta la extinción de aprendizaje, y aquí presentamos cuatro posibles explicaciones. Una posibilidad es que la extinción de memoria es lábil y débiles en comparación con el mismo miedo acondicionado, por lo que su exposición a una experiencia estresante interfiere con el proceso de extinción de aprendizaje o con la recuperación de la información. En segundo lugar, se ha demostrado que una experiencia estresante o después de que precedan a una amenaza o temor-aprendizaje relacionado con el evento aumenta la retención [29]. Sin embargo, en extinción, los animales tienen que aprender a reprimir su temor de que la respuesta está asociada con el CS. Por lo tanto, la aversión de la estresante experiencia puede contrarrestar el extinguido respuesta emocional. Además, es posible que la preexposición a la experiencia estresante aumenta la resistencia a la extinción a través de la sensibilización, dando lugar a la aparición de una respuesta condicionada miedo incluso a una menos intensa "recordatorio" de los EE.UU. original. De este modo, la recuperación de la CS-US asociación (es decir, la adquisición) supera el CS-EE.UU. no asociación (es decir, extinción) tras el efecto de sensibilización, haciendo más difícil la extinción de aprender. Sin embargo, esto difícilmente puede explicar por qué la exposición no vinculados a una experiencia estresante, como una plataforma elevada, debería sensibilizar a los animales a responder como si se tratara de los EE.UU. durante la extinción de formación. Una cuarta posibilidad es que la resistencia a la extinción no está relacionada con la sensibilización o para el mejoramiento de una respuesta inespecífica miedo. Por consiguiente, si el mayor temor de memoria se expresa sólo cuando destacó los animales están expuestos a la CS, puede indicar que esta respuesta es sostenida por aprendizaje asociativo, y por lo tanto, el aumento de congelación destacó el comportamiento de los animales podría ser atribuible a una atenuación del proceso de extinción , En lugar de temor a una mayor adquisición, aunque este último sigue siendo una posibilidad [4].

Se suele suponer que los sucesos vitales estresantes interferir con nuestra capacidad de adquirir nueva información. Sin embargo, la exposición previa al tanto aguda como crónica, los eventos estresantes pueden influir positivamente en condicionamiento clásico tareas, incluido el temor acondicionado [29 - 33]. Los informes hasta la fecha sobre los efectos del estrés en el miedo extinción demuestran que la exposición al estrés aumenta la resistencia a la extinción, es decir, que perjudica la adquisición y la extinción de consolidación, lo que reduce la medida en que la extinción es capaz de compensar el temor de respuesta. En cambio, estudios de abordar la relación entre el estrés y la adquisición de nuevos temor recuerdos demuestran que la exposición a una experiencia estresante facilita el aprendizaje de miedo, a fin de seguir mejorando la respuesta de miedo. Por ejemplo, la exposición previa a un período de sesiones de retención acondicionado aumentó el miedo en un paradigma contextual miedo [33]. Del mismo modo, Rau et al. [34] han demostrado que la preexposición a un estresante pie de las reiteradas crisis mayor temor a las respuestas condicionadas a un único contexto de choque de emparejamiento. Cordero et al. [29] han demostrado que una sola exposición a un estímulo aversivo es suficiente para facilitar contexto-dependiente miedo acondicionado, y sugirió una mayor liberación de glucocorticoides a la formación en los mecanismos de mediación de la memoria-la facilitación de los efectos inducidos por anteriores experiencias estresantes. Estos estudios corroboran otros que muestran que si un animal aprende una tarea estresante, entonces la consolidación de esta tarea puede verse favorecido por el estrés y que su producto final, corticosterona, puede ser secretada durante la tarea [35 - 37]. Este resultó ser el caso en una variedad de tareas despertar emocional, tales como evitación inhibitoria, el aprendizaje espacial, la discriminación de aprendizaje, y el miedo acondicionado [38 - 44].

3. La base neural de miedo extinción

La amígdala basolateral (BLA) desempeña un papel fundamental en la consolidación de recuerdos relacionados con el miedo y emociones, y en la iniciación de las respuestas a los acontecimientos estresantes [37, 45 - 50]. Por otra parte, la BLA es significativamente involucrados en la formación y la extinción del miedo memoria [17, 51 - 54]. Por ejemplo, microinfusions de un inhibidor de la síntesis de proteínas a la amígdala impedido la recuperación de extinción después de 30 minutos, y la perfusión de N-metil-D-aspartato (NMDA) o antagonistas de los receptores de mitogen-activated inhibidores de la proteína quinasa a la BLA impedido a través de días de extinción de miedo-potenció startle [17, 54 - 56]. En otro estudio [57], BLA lesiones severamente atenuada expresión de temor hubiese adquirido con anterioridad la memoria. Además, la infusión de un agonista NMDA en la amígdala facilitado miedo extinción [58, 59].

Otra estructura del cerebro que se sabe que juegan un papel importante, no sólo en la regulación de la emoción, sino también en la integración de los estados afectivos con la debida modulación de las autonómicas y el estrés neuroendocrino sistemas normativos [60], es la corteza prefrontal medial (mPFC) . El mPFC proporciona una interfaz entre límbico y estructuras corticales [61] y regula la tensión inducida por la actividad del hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) eje [62, 63].

El mPFC es importante a largo plazo miedo extinción de memoria. En concreto, las lesiones o la inhibición de la síntesis de proteínas en la infralimbic parte medial de la PFC perjudicar la recuperación de la extinción del miedo condicionado [18, 19, 64, 65]. Por otra parte, mPFC que imita la estimulación inducida por la extinción tono respuestas reduce el miedo condicionado [66, 67], y estimular la talámico mediodorsal insumos para la mPFC se asocia con la extinción de mantenimiento [68, 69]. Por otra parte, los estudios de imagen funcionales en seres humanos indican que la mPFC realiza durante la extinción [70] y que los sujetos con trastorno de estrés postraumático han reducido mPFC actividad durante recordar el trauma [71]. Por otra parte, Miracle et al. [72] han puesto de manifiesto que una semana de tensión había restringido el efecto de alterar la recuperación de la extinción del miedo condicionado, y sugirió que esto se debe al déficit en la mPFC causadas por la exposición al estrés. Recientemente, se ha informado de que el estrés menoscaba la exposición que el miedo también causó la extinción de retracción de ramas terminales de apical infralimbic dendritas de las neuronas [25].

4. El papel de GABA en la extinción del miedo

Además de las pruebas que indican que la extinción del miedo memoria requiere plasticidad tanto en la mPFC y el BLA [17 - 19], los estudios más recientes apuntan a un mal funcionamiento de la interacción entre la corteza prefrontal y la amígdala en la falta de extinguir el miedo condicionado. Estos estudios indican que la mPFC tiene una función en la inhibición de las emociones a través de sus proyecciones de la amígdala [73] y están en consonancia con Pavlov's [74] considera que el aprendizaje implica la extinción inhibitoria cortical circuitos que reducen el CS-evocó respuesta condicionada.

El glutamatérgicos efferents de la sinapsis en mPFC amígdala ácido gamma-aminobutírico (GABA) ergic neuronas [75], y, a través de este, pueden proporcionar importantes inhibidor de entrada a la amígdala. De particular interés es la proyección de la región infralimbic de la PFC (que, junto con la corteza prelimbic, comprende la ventromedial PFC) a la división de capsular el núcleo central de la amígdala [76]. La división de capsular el núcleo central contiene GABA-ergic intercaladas células que han demostrado ejercer una potente inhibidor control sobre las neuronas núcleo central del proyecto que fuera de la amígdala [77 - 79]. Infralimbic de entrada a las células intercaladas podría ser una vía por la que infralimbic tono de las respuestas inhibir la expresión de miedo condicionado (por ejemplo, reducir la congelación) [80].

Los datos anatómicos descritos para la interacción entre estas dos estructuras señalar el papel crucial de la neurotransmisión GABA pueden desempeñar en la extinción del miedo. De hecho, un número considerable de estudios han demostrado que el BLA contiene un potente inhibidor del circuito que utiliza GABA como neurotransmisor [81 - 83]. Por otra parte, la BLA ha cantidades más grandes de las benzodiazepinas y los receptores GABA A que cualquier otro núcleo amígdala [84], explicando por qué la infusión de las benzodiazepinas o los agonistas GABA A en la BLA acondicionado reduce el miedo y la ansiedad [85 - 88]. Coincidently, locales bloqueo de estos receptores ansiolíticos atenúa la influencia de las benzodiacepinas sistémica [89]. Recientemente, Rodríguez Manzanares et al. [33] han mostrado que el estrés atenúa inhibidor GABA-ergic control en la BLA, dando lugar a neuronal hyperexcitability y una mayor plasticidad que facilita el aprendizaje de miedo. Sobre la base de estos datos, se puede concluir que el GABA-ergic mecanismos en la amígdala desempeñar un papel importante en el control de las consecuencias emocionales del estrés, y puede por lo tanto, afectar a la extinción del miedo.

Las benzodiazepinas han sido durante mucho tiempo se usan para tratar la ansiedad, y son especialmente adecuados en el tratamiento a corto plazo situaciones [8]. La modulación directa de GABA-ergic neuronas, a través de la benzodiazepina-sitio de unión, por la memoria regula los procesos de almacenamiento y, concretamente, afecta a las respuestas obtenidas miedo. Por otra parte, las benzodiacepinas liberación podría ser modulada por la ansiedad y / o estrés asociado con diferentes tipos de aprendizaje [90].

Gran parte de investigación está dirigida a explorar la participación de GABA en la inhibición de respuestas aprendidas miedo. Aunque varios estudios de apoyo al papel central desempeña la neurotransmisión GABA en extinción, hay diferentes informes sobre si esta función es facilitar o perjudicar la extinción [26, 91 - 95]. El uso de la modulación directa de GABA-ergic neuronas, se ha demostrado que las benzodiacepinas agonista inverso FG7142, lo que atenúa el efecto de GABA en su receptor, retrasa la extinción del miedo condicionado [91, 96]. Del mismo modo, McCabe et al. [97] han demostrado que los agonistas de las benzodiazepinas administradas a ratones después de la formación facilitado considerablemente la extinción durante un alimento reforzado con la palanca de prensa procedimiento. La potenciación de GABA de la benzodiazepina clordiazepóxido agonista administrado antes de la extinción sesiones facilitado la extinción en un paradigma de la respuesta operante refuerzo para la alimentación [98]. Por el contrario, la administración sistémica de los antagonistas GABA A picrotoxin, después de la extinción de aprendizaje de evitación inhibitoria, el aumento de extinción de retención durante la prueba [93], y el GABA A-positive allosteric modulador diazepam afectada extinción de retención cuando se administra antes de extinción en una tarea de evitación de lanzadera [95].

También hay una serie de formas de modulación de GABA-ergic funciones indirectamente. Por ejemplo, cannabinoide (CB1) y los receptores de gastrina péptido liberador de ambos receptores están situados en GABA que contienen interneuronas. Cannabinoides endógenos, que actúan en el receptor CB1, facilitó la extinción de recuerdos aversivos [92], y el bloqueo de la acción liberadora de gastrina péptido, genéticamente por la eliminación de su receptor, retrasa la extinción del miedo aprendido las respuestas [26]. Recientemente, Azad et al. [99] han demostrado que los receptores CB1 reducir GABA-ergic transmisión sináptica en el amygdale, y, por consiguiente, facilitar la extinción de recuerdos aversivos. Chhatwal et al. [100] mostró que gephyrin mRNA y los niveles de proteína en la BLA aumentó significativamente después de temer la extinción de formación, lo que sugiere que la modulación de gephyrin y del receptor GABA A en la expresión BLA pueden desempeñar un papel en la experiencia que dependen de la plasticidad en la extinción.

El uso de una dosis baja de los agonistas GABA A muscimol, hemos encontrado [51] que muscimol infundido infralimbic la zona antes de la extinción de formación (véase la figura 2 (a)] se debieron a largo plazo de facilitación de la extinción. Por el contrario, cuando la infusión de muscimol a la zona infralimbic seguido extinción de formación, tal efecto no se observó, independientemente de la duración del período de prácticas de extinción (5 o 15 ensayos; datos no presentados). Sin embargo, la infusión de muscimol para la BLA después de un corto (5-ensayo) período de sesiones extinción facilitado la extinción de al menos 48 horas después de la infusión de drogas (véase la figura 2 (b)]. Las diferencias entre los parámetros temporales de los efectos de muscimol en la corteza infralimbic en comparación con el diferencial BLA sugieren la participación de estas estructuras a largo plazo la extinción del miedo memoria. Proponemos que la neurotransmisión GABA A infralimbic en la corteza facilitatory desempeña un papel en el desencadenamiento de la aparición de miedo a la extinción y su mantenimiento, mientras que en la BLA, GABA A la neurotransmisión facilita la consolidación de extinción.

En general, los datos sugieren que la manipulación de la transmisión GABA puede tener efectos muy diferentes dependiendo de si se administra antes de la formación o postextinction o antes de una prueba de retención, y dependiendo también en el paradigma de comportamiento utilizados. Futuros estudios son necesarios para comprender estas discrepancias.

Al examinar la participación de GABA en los efectos del estrés en el miedo de extinción, encontramos que la administración sistémica de la benzodiazepina agonista diazepam invertido la resistencia a la extinción inducida por la exposición a uno fuera de contexto estresante (véase la figura 3]. Después de clásicos auditivo miedo acondicionado (3 CS-Estados Unidos emparejamientos de tono con un pie de choque de 0,5 mA), el control de ratas que fueron expuestas a los golpes sin tono gradualmente extinguido su congelación (CR) en respuesta a tono durante la extinción de formación. Al final del tercer período de sesiones de extinción, sus niveles de congelación se redujo a cero. Las ratas que fueron expuestas a un fuera de contexto estresante (es decir, los animales que fueron colocados en una plataforma elevada durante 30 minutos) antes de la primera sesión de entrenamiento extinción mostró un aumento de los niveles de congelación en respuesta al tono incluso 48 horas después de la estresante ( es decir, mostraron resistencia a la extinción). Una sola inyección de diazepam (2 mg / kg, IP) 20 minutos antes de la exposición a los fuera de contexto estresante extinción facilitado significativamente en comparación con el control y el estrés que se manifiestan los grupos por la reducción de los niveles de congelación en el primer período de sesiones de extinción. En el segundo y tercer período de sesiones de extinción de formación, la respuesta del diazepam-estrés grupo no es diferente a la del grupo control, con el primer grupo también exhiben significativamente menos que la congelación hizo hincapié en las ratas que no habían recibido el diazepam. Por lo tanto, el tratamiento con diazepam invertido el efecto de alterar la exposición al estrés en el miedo extinción. Otros experimentos para dilucidar el posible papel desempeña GABA en el BLA y la mPFC en la prevención de estrés asociada a alteraciones de extinción son obligatorios.

Un problema asociado con el uso de ansiolíticos y anxiogenic compuestos en los estudios de extinción, sin embargo, es la posibilidad de estado de dependencia frente a un verdadero efecto sobre la represión del proceso de aprendizaje [101]. Es decir, es posible que un medicamento que se administra antes o inmediatamente después de la extinción produce un estado interno, o de drogas contexto, que es discriminable a los animales [102]. Sin embargo, en nuestro experimento, el efecto no fue probablemente debido a la dependencia estatal porque la hizo hincapié en que los animales fueron tratados con diazepam mostró menos congelación (es decir, más de extinción) que los animales hizo hincapié en que fueron tratados con solución salina, incluso 24 y 48 horas después de una inyección única.

Para concluir, los presentes resultados muestran que el pretratamiento con el tranquilizante benzodiazepina diazepam invierte la CR-mejorar los efectos de la plataforma elevada experiencia. Estos hallazgos sugieren que las benzodiacepinas pueden impedir el aumento de los traumas relacionados con los síntomas observados en fobia y TEPT pacientes que son causadas por la exposición a una experiencia estresante.

5. Extinción del miedo: por la dominación interacción entre la amígdala y la corteza prefrontal

Las recientes observaciones de proporcionar apoyo directo fisiológico que reduce la mPFC miedo respuestas mediante la reducción de la amígdala de salida [66, 103, 104]. Por ejemplo, Milad y Quirk [66] encontró que la estimulación de la mPFC disminuye la capacidad de respuesta de la amígdala central de las neuronas que regularmente fuego en respuesta a la CS sólo cuando los animales están recordando la extinción de un miedo aprendido utilizando tarea que CS. Además, Morgan et al. [64] informó de que las ratas con lesiones mPFC había una mayor resistencia a la extinción. Propusieron que las conexiones entre la amígdala y mPFC normalmente permiten que el organismo a ajustar su comportamiento emocional del medio ambiente cuando las circunstancias cambian, y que algunas reformas en este circuito, causando una pérdida de control prefrontal de la amígdala, tal vez la base de la incapacidad de las personas con trastornos de ansiedad para regular sus emociones.

Si la mPFC normalmente inhibe la amígdala como un componente activo de la extinción del miedo condicionado, entonces cuando la mPFC es inhibida o reprimida, emocional asociaciones mediada por la amígdala no puede ser inhibida durante nonreinforcement. Como resultado de ello, la respuesta condicionada puede prolongarse en el tiempo [64].

Una combinación de los cambios a lo largo de este circuito es importante en la generación de estrés inducido por cambios en la emocionalidad. El mPFC puede tener un papel regulador en el estrés inducido por el miedo y la ansiedad-al igual que los comportamientos a través de efectos inhibitorios sobre la amígdala y el procesamiento de la producción [105]. De hecho, amplias pruebas apoya la idea de que la BLA es un sitio de plasticidad por temor acondicionado [104, 106], y que el BLA está ampliamente relacionada con el núcleo central de la amígdala [107, 108]. A su vez, el núcleo central de proyectos para el núcleo paraventricular del hipotálamo [109], con lo que la ruta más probable para cualquier BLA dependiente de efectos sobre el estrés inducido por HPA salida.

Nos gustaría aprovechar esta un paso más allá, y sugieren un posible mecanismo de acción de la amígdala-mPFC circuito miedo a la extinción en virtud de las condiciones estresantes. En consecuencia, en condiciones normales de temor a la represión, la mPFC se activa la amígdala e inhibe la producción. Este predominio de la mPFC resultados en condiciones normales de represión del miedo, y en consecuencia promueve la extinción del miedo. Sin embargo, la exposición a una experiencia estresante puede reducir medial PFC inhibición de la amígdala, y como resultado la amígdala asume el control para asegurar las conductas defensivas y se convierte en dominante. La espera es consecuencia injerencia en la represión de la respuesta de miedo, es decir, problemas de extinción de aprendizaje. Por lo tanto, la exposición a una experiencia estresante tendría como resultado una menor actividad mPFC conducen a la resistencia a la extinción e inadecuado y exagerado temor respuestas, como se ha visto en pacientes con TEPT. De hecho, PFC anormalmente bajo junto con la actividad anormalmente alta actividad de la amígdala fueron encontrados en pacientes con trastorno de estrés postraumático, cuando reexposed traumática para los recordatorios [110]. Por consiguiente, los déficit en la extinción del miedo condicionado como resultado de la exposición a una experiencia estresante, se proponen contribuir a las respuestas de ansiedad sostenida visto en el TEPT.

Figura 4 resume esquemáticamente esta idea y muestra que durante la extinción del miedo, la mPFC se activa y actúa para inhibir la amígdala con el fin de reducir el temor, por lo menos en congelación (es decir, extinción). Sin embargo, la exposición al estrés en un momento crítico con respecto a la extinción de aprendizaje se activa la amígdala para aumentar el miedo y el resultado es más congelación (es decir, la resistencia a la extinción). Por lo tanto, de acuerdo con nuestra propuesta de modelo, los cambios estresante el predominio de la mPFC a la amígdala y, en consecuencia, la extinción del miedo no es total.

Nuestro modelo es coherente con los datos que se muestra en la Figura 1, que demuestran que la exposición a una experiencia estresante resultados en la resistencia a la extinción en el grupo hizo hincapié en comparación con el grupo nonstressed. Si este efecto es debido a una reducción en mPFC modulación de amígdala salida, y para la participación de GABA basados en mecanismos que actúan en la amígdala PFC-circuito, todavía tiene que ser examinado. Nuestro modelo es también coherente con la propuesta presentada por Quirk y Gehlert [111] que el tono inhibitorio deficiente en la amígdala, debido a la disminución de la inhibición de la corteza prefrontal podría dar lugar a sobreexpresión de respuestas condicionadas, que producen estados patológicos como los trastornos de ansiedad y las drogas comportamiento de búsqueda.

6. PERSPECTIVAS

Patológico temor y la ansiedad, como la que exhiben los enfermos de PTSD, puede ser la manifestación de modulaciones anormal en la actividad de la amígdala y la mPFC, y en su interacción. TEPT se define como síntomas de reexperiencing el trauma, evitación de estímulos asociados y hyperarousal síntomas, lo que sugiere una mayor respuesta de miedo, y se ha propuesto que reflejan los síntomas de TEPT amígdala hyperresponsivity que temer relacionados con estímulos, con la consecuente falta de "arriba hacia abajo "Inhibición prefrontal. Esta propuesta es apoyada por estudios de neuroimagen de pacientes con TEPT, que observaron reducciones anormales en mPFC actividad [71, 112, 113], así como a reforzar la amígdala y el compromiso distintivo [114, 115], en particular para luchar contra el TEPT veteranos [113]. En consonancia con esto, PET y fMRI datos han mostrado correlación inversa significativa entre la actividad funcional de la mPFC y la amígdala [116, 117]. Colectivamente, estos datos proporcionan un firme apoyo a la hipótesis de que el TEPT se caracteriza por un fracaso de la mPFC suficiente para inhibir la amígdala.

Hay clínicas de interés en los efectos del estrés en el miedo de extinción de aprendizaje como un modelo para los mecanismos que operan en el TEPT, así como el interés en los medios para mejorar los resultados terapéuticos después de temor de la extinción a base de estrategias. Futuro terapias encaminadas a aumentar el tono inhibitorio en la amígdala, ya sea localmente oa través de la corteza prefrontal, pueden acelerar la extinción y puede ayudar en el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

Damos las gracias al profesor Joram Feldon de Laboratorio de Biología del Comportamiento, Zurich, Suiza, por su generosa ayuda con la congelación cuadro digitalizado. Damos las gracias a Noam Hikind y Hagit Raizel por su ayuda técnica. Esta investigación es apoyada por una donación de la Ebelin y Gerd Bucerius ZEIT Fundación para el segundo autor.