PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

"Lograr el equilibrio adecuado 'en la orientación PPAR γ en el síndrome metabólico: Novela Insights de Estudios Genéticos Humanos

Hindawi Publishing Corporation
Mark Gurnell

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Resumen

En un momento en que la doble epidemia de obesidad y diabetes tipo 2 amenazan con hundir aún más la escasez de recursos así como los sistemas sanitarios occidentales, el receptor nuclear proliferador de peroxisoma activados por los receptores γ (PPAR γ) se ha convertido en un bona fide diana terapéutica para el tratamiento de humanos enfermedad metabólica. La novela de sensibilizar a la insulina antidiabéticos tiazolidindionas (TZDs, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), que tienen licencia para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, son de alta afinidad de ligandos de PPAR γ, cuyos efectos beneficiosos se extienden más allá de la mejora en el control glucémico mejora para incluir de la hipercolesterolemia, reduce la presión arterial, y las expectativas favorables de la modulación de los macrófagos y el manejo de lípidos respuestas inflamatorias. Sin embargo, un importante inconveniente para el uso clínico de las TZDs es el aumento de peso, lo que refleja tanto una mayor adipogenesis y la retención de líquidos, ni de que es deseable en una población que ya está con sobrepeso y propensos a las enfermedades cardiovasculares. En consecuencia, la "búsqueda es en" identificar la próxima generación de PPAR γ moduladores que promuevan el máximo beneficio clínico de orientación específicos facetas del síndrome metabólico (intolerancia a la glucosa y la diabetes, dislipidemia y la hipertensión), mientras que al mismo tiempo evitar efectos secundarios indeseables de Activación del PPAR γ (por ejemplo, aumento de peso). Este documento esboza la importancia clínica y de laboratorio observaciones formuladas por los sujetos portadores de variaciones genéticas en PPAR γ que apoyar esa estrategia terapéutica.

1. INTRODUCCIÓN

La salud de una nación durante mucho tiempo ha sido reconocida como una función de su riqueza. Tradicionalmente, los países con recursos limitados han luchado para erradicar las enfermedades que se consideran a menudo una cosa del pasado en los llamados "desarrollados" o "industrializados" las naciones. Sin embargo, en los últimos años ha quedado claro que la riqueza no siempre se equipara con buena salud. De hecho, ahora nos enfrentamos a la posibilidad muy real de que en la primera mitad de este siglo, la esperanza media de vida en los países industrializados como los EE.UU. y el Reino Unido se meseta o disminución, a pesar de continuar el crecimiento económico y la prosperidad [1]. La epidemia de obesidad, que actualmente está barriendo a través de la "civilización occidental", es sin duda el mayor factor detrás de este "cambio no deseado" [1]. Las cifras recientes de los EE.UU. revelan un alarmante incremento del 75% en la prevalencia de obesidad en los últimos 25 años, de tal forma que un tercio de la población es ahora oficialmente obesos, es decir, al menos el 20% de peso superior a su peso ideal [2 ]. Muchos países de Europa occidental y Japón no están muy a la zaga. La obesidad es un importante factor de riesgo para resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión y dislipidemia (en particular, hipertrigliceridemia y bajos lipoproteínas de alta densidad de colesterol (HDL-C)); este grupo de médicos secuelas es a menudo agrupados bajo el término "síndrome metabólico", ya lo largo de los últimos diez años, los umbrales que deben cumplirse para el diagnóstico de esta entidad se han ido perfeccionando, lo que culminó más recientemente en una declaración de consenso de la Federación Internacional de Diabetes (Tabla 1]. No es de extrañar que los sujetos que cumplen los criterios diagnósticos para este trastorno están en riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (revisado en [3]].

Entonces, ¿cómo podemos detener / cambiar esta aparentemente inexorable marcha hacia la "fusión metabólica"? La solución parece obvia: la más eficaz prevención de la obesidad y el tratamiento. Limitar la ingestión de calorías y aumentar el gasto energético para promover neutral (o en sujetos obesos negativo) en lugar de positivo el balance de energía es probable que el rendimiento enormes beneficios tanto en el plano individual y los niveles de población. De hecho, "el estilo de vida de intervención" los estudios ya han demostrado de manera convincente que el riesgo de desarrollar complicaciones como la DM2 puede reducirse de forma significativa mediante este enfoque [4, 5]. Lamentablemente, sin embargo, si bien este es un objetivo loable, la mayoría de los médicos saben muy bien que en la práctica es muy difícil de lograr y mantener, y, por ende, la atención se ha orientado hacia la búsqueda de nuevas terapias que sean capaces de mejorar y revertir el aumento de peso, resistencia a la insulina, y sus secuelas no deseadas. Comprender los genes que están involucrados en el mantenimiento de la homeostasis metabólica en la cara de diferentes nutricionales y ambientales es esencial para el desarrollo racional de estas estrategias.

En los últimos años, un grupo de factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares se ha convertido en actores clave en la regulación del metabolismo de mamíferos. Proliferador de peroxisoma activados por los receptores γ (PPAR γ) es quizás el mejor caracterizado de los llamados receptores nucleares metabólica, que actúa como lo hace para integrar el control de la energía, glucosa, lípidos y la homeostasis. La actividad de PPAR γ se rige por la unión de pequeños ligandos lipofílicos, principalmente ácidos grasos, derivados de la nutrición o el metabolismo [6, 7], y la activación del receptor es un paso crítico en el camino hacia la diferenciación adipocito y las células de grasa de maduración. Por lo tanto, es fácil prever cómo la exposición crónica a altos niveles dietéticos de ligandos de PPAR γ (siempre en abundancia en la dieta occidental) podría promover el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y la disfunción metabólica, y la razón por la modulación del receptor puede ofrecer una ruta para prevención y mejoramiento de estos importantes factores de riesgo cardiovascular. De hecho, las drogas dirigidas a la actividad PPAR γ (tiazolidindionas (TZDs), por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona) ya están en uso clínico generalizado como eficaces agentes antidiabéticos, el aumento de la sensibilidad a la insulina, elevación de lipoproteínas de alta densidad de colesterol (HDL-C), y la reducción de sangre presión [8]. Es importante destacar que otros estudios han comenzado a examinar si estos agentes en realidad más bajos tipos de evento cardiovascular [9], y si son capaces de reducir el riesgo de progresión a DM2 manifiesta en aquellos con los actuales problemas de regulación de la glucemia [10].

Paradójicamente sin embargo, TZDs realmente promover el aumento de peso en lugar de la pérdida de peso. Una parte importante de este aumento puede atribuirse a una mayor adipogenesis, en consonancia con TZDs actuando como de alta afinidad para los agonistas PPAR γ [11 - 13]. Además, retención de líquidos y la expansión del compartimento extracelular (posiblemente a través de alteración renal de sodio manipulación [14]] pueden contribuir al aumento de peso en algunos pacientes, especialmente aquellos con deficiencia cardíaca preexistente [15]. En conjunto, estas observaciones plantear una pregunta importante: ¿es posible desarrollar más selectivos moduladores PPAR γ, incluso con mayor potencial para mejorar la disfunción metabólica, pero al mismo tiempo con menos propensión a causar aumento de peso y retención de líquidos? Es evidente que la respuesta a esta pregunta depende de la biología básica de PPAR γ y si resulta posible regular la función del receptor en un pañuelo de papel y un objetivo de genes específicos.

En este artículo se resume la importante contribución que los estudios genéticos humanos han hecho a nuestra comprensión del papel del PPAR γ en la regulación de la homeostasis del metabolismo de mamíferos, haciendo hincapié en los posibles beneficios y limitaciones que podemos esperar de los enfoques más orientados a la modulación de la función del receptor, y, por tanto, velar por que en una época marcada por una creciente prevalencia de la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, PPAR γ es más de "una ayuda" que "un obstáculo".

2. PPAR-γ estructura, función y ligando REGLAMENTO

La humanos superfamilia de receptores nucleares total de 48 ligando-inducible factores de transcripción que responden a una variedad de estímulos incluyendo esteroides y hormonas tiroideas, las vitaminas, los metabolitos lípidos, y xenobióticos. PPAR γ es el tercer miembro de una subdivisión dentro de la superfamilia que incluye también PPAR y PPAR α δ [25, 26]. En conjunto, los PPARs función clave como reguladores transcripcionales que regulan la homeostasis del metabolismo de los lípidos que actúa como sensores, en respuesta a la dieta de ácidos grasos y sus derivados. Sin embargo, cada una tiene un patrón de expresión tisular, y en consonancia con esto, funciones específicas en la regulación del metabolismo de la energía (revisado en [25, 26]]. La importancia de estos receptores en la fisiología y la enfermedad se evidencia por el hecho de que PPAR α y PPAR γ son las dianas moleculares para el hipolipemiantes fibrato clase de fármacos y TZDs, respectivamente, mientras que δ ligandos de PPAR se están desarrollando actualmente en previsión de que ofrecerá un nuevo enfoque a la lucha contra la obesidad y la disfunción metabólica a través de efectos sobre el gasto energético, HDL-C el metabolismo, los macrófagos y las respuestas inflamatoria (revisado en [26]].

Uso diferencial promotor, junto con los suplentes de empalme de la gen PPARg, genera dos proteínas isoformas: PPAR γ 2, expresado de un único promotor γ 2, contiene un adicional de 28 N-terminal de aminoácidos y es casi adiposo específicos; PPAR γ 1, cuya expresión puede ser regulada por múltiples 1, γ 3, γ 4) los promotores, es más doquier distribuidos [27 - 29]. Al igual que otros receptores nucleares, PPAR γ presenta una estructura modular que consta de diferentes dominios funcionales: el N-terminal A / B de dominio alberga una ligando independiente de la función de activación transcripcional (AF1), que es más fuerte para el 2 de γ γ isoforma 1; el central de ADN de dominio vinculante, que contiene dos motivos dedo de zinc, facilita la interacción con determinados sitios de unión (PPAR los elementos de reacción (PPREs)) a los promotores de genes blanco; los más grandes C-terminal de dominio media ligando vinculante, heterodimerization con el receptor retinoide X (RXR ), Y contiene un poderoso ligando dependiente de la activación (AF2) función (Figura 1 (a)].

Inicialmente, PPAR γ se consideraba un receptor constitutivamente activa, la contratación de transcripcional coactivators (por ejemplo, esteroides receptor coactivator-1 (SRC-1)) a clásicos objetivo genes (por ejemplo, la proteína adipocito 2 (AP2)), incluso en ausencia de ligando . Más recientemente, sin embargo, Guan et al. han demostrado que la unliganded PPAR γ / RXR heterodimer puede activamente silencio un subconjunto de los genes (por ejemplo, el adipocito glicerol quinasa (GyK)), de una manera análoga a la observada con la hormona tiroidea (TR) y el ácido retinoico (RAR) receptores [ 24] (Figura 1 (b)]. Silenciamiento transcripcional está mediado a través de la contratación de un multiproteicos corepressor complejo, ya sea que contengan NCoR (nuclear receptor corepressor) o SMRT (silenciamiento mediador de ácido retinoico y los receptores de la tiroides), junto con la modificación de las histonas-enzimas (por ejemplo, 3 histona deacetilasa (HDAC 3)) , Que se condensan estructura de la cromatina, impidiendo así la transcripción de genes. En contraste, unión de afines o exógenos ligando (s) induce un cambio conformacional en la heterodimer tal que ahora desvincula de cualquier obligado corepressor proteínas y en su lugar contrata a una coactivator complejo, que contiene la histona acetyltransferases (por ejemplo, CREB-proteína de unión (CBP)) , Que relaja la estructura de la cromatina a fin de permitir mayores niveles de transcripción de genes (Figura 1 (c)].

Una variedad de activadores endógenos putativo se ha descrito para PPAR γ, incluidos los ácidos grasos, eicosanoids, y derivados oxidados de lipoproteínas de baja densidad [30]. La prostaglandina J2 derivado 15-deoxy-Δ 12,14-PGJ2 es capaz también de la activación de PPAR γ in vitro, aunque es dudoso en cuanto a si existe suficiente a las concentraciones in vivo para servir como un ligando fisiológico. Recientemente, Tzameli et al. han informado de la existencia de un todavía indefinido ligando (s) que se produce durante el adipocito transitoriamente la diferenciación [31].

3. PPAR-γ Una de las principales diana terapéutica en el síndrome metabólico humano

Los pacientes con el síndrome metabólico requieren un "cóctel de medicamentos" para tratar los distintos componentes del trastorno y sus complicaciones ateroscleróticas (por ejemplo, hipoglucemiantes orales, insulina, estatinas, fibratos, los antihipertensivos, aspirina, etc.) Lamentablemente, muchas de estas drogas confiere poco beneficio en términos de corregir las alteraciones metabólicas, y de hecho algunos incluso agravar la situación, por ejemplo, la insulina inducida por el aumento de peso. No es de extrañar entonces, el cumplimiento de estos complejos regímenes de tratamiento es a menudo pobres.

En contraste, las drogas que se dirigen a PPAR γ parece, al menos en teoría, para ofrecer una atractiva y tal vez más lógica para tratar el síndrome metabólico, en virtud de su capacidad para mejorar la resistencia a la insulina y otras facetas de la condición [8]. Establecer en contra de este, sin embargo, es el bien documentado incremento en el peso corporal que se observa actualmente disponibles con TZDs [8]. Es que estas observaciones han llevado a los científicos y clínicos por igual a preguntar si es posible conservar y mejorar los beneficios metabólicos de activación de PPAR γ, pero al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios indeseables. Las siguientes secciones indican los datos genéticos humanos que apoya una estrategia de este tipo, con referencia específica a cada uno de los componentes clave del síndrome metabólico.

3,1. PPAR γ y adipogenesis

los estudios in vitro sugieren que el PPAR γ es el efector final de adipogenesis transcripcional en una cascada que también involucra los miembros de la C / EBP factor de transcripción familia [32]. Modulación de PPAR γ expresión y / o acción de roedores en las líneas celulares ha demostrado concluyentemente que el receptor es a la vez esencial y, en presencia de agonistas de PPAR γ, es suficiente para adipogenesis [33]. En consonancia con esto, PPAR γ ratones knockout dejar de desarrollar el tejido adiposo [34 - 36], mientras que sus homólogos heterocigotos han reducido los depósitos de grasa [36]. Los estudios realizados en tejidos humanos apuntan a un similar papel fundamental para PPAR γ en la regulación de adipogenesis. La exposición de humanos cultivadas primaria preadipocytes a activadores PPAR γ (por ejemplo, TZDs) induce su diferenciación [32], mientras tanto químicas y biológicas antagonistas de los receptores de bloquear de manera eficiente este proceso [37].

No es de extrañar entonces que aprender que los sujetos tratados con sintéticos agonistas de PPAR γ (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona) aumentar de peso a través de una mayor adipogenesis [8]. A pesar de ello, la función metabólica en la mayoría de los beneficiarios TZD mejora. Esta aparente paradoja TZD, sin duda, refleja la capacidad de estos agentes para modificar la función adipocito y ácidos grasos libres de almacenamiento en una manera favorable que promueva la sensibilización de insulina, pero puede también depender, al menos en parte, por la activación PPAR γ mediación depósito específico en lugar de los cambios mundiales en adipogenesis. Por ejemplo, es notable que el aumento de masa grasa observado en diabéticos tipo 2 tratados con TZDs no está distribuida de manera uniforme, con una tendencia a acumular subcutánea (por ejemplo, las extremidades / glútea) de materia grasa, mientras que el tejido adiposo visceral volumen es reducido o sin modificaciones ( examinó en detalle en [38]]. En consonancia con esto, preadipocytes aislados subcutánea de tejido adiposo abdominal se ha demostrado en algunos (aunque no todos) los estudios para diferenciar más fácilmente en respuesta a TZDs más visceral de células tomadas de los depósitos de los mismos temas [39].

3,2. PPAR γ y la sensibilidad a la insulina
3,3. PPAR γ lípidos y la homeostasis

Como podría ser predicho para un grupo de fármacos que mejoran la sensibilidad a la insulina, TZDs aumentar el colesterol HDL en la mayoría de los diabéticos tratados (por lo general en un 5% -10%) [8]. Curiosamente sin embargo, sus efectos sobre la hipertrigliceridemia ha sido algo más variable, con reducciones en los niveles de triglicéridos observados con mayor frecuencia que con pioglitazona rosiglitazona. Una hipótesis que se ha avanzado para explicar esta aparente discrepancia es que la pioglitazona también puede actuar como un parcial agonista PPAR α (similar a un fibrato), mientras que a las dosis utilizadas en la práctica clínica de rosiglitazona conserva puro γ-actividad agonista [89]. Sin embargo, los datos sobre los mecanismos subyacentes a los efectos de TZDs sobre los lípidos en los seres humanos es limitada y, por otra parte, es necesario tener precaución debe ejercerse al intentar extrapolar a partir de estudios con animales, habida cuenta de la importante especie, las diferencias que existen en el metabolismo de las lipoproteínas.

Hasta la fecha, prácticamente todos los individuos con pérdida de función de las mutaciones en PPAR γ han mostrado hipertrigliceridemia y / o bajos niveles de HDL, LDL relativamente sin complicaciones cholesterols [16 - 23] (Figura 2]. No queda claro sin embargo, en cuanto a si estas anomalías son simplemente una "consecuencia del metabolismo" de grave resistencia a la insulina per se, o si indican un aditivo y el efecto independiente de PPAR γ disfuncional señalización en relación con el metabolismo de las lipoproteínas. Otros estudios de lo contrario la ruta del transporte de colesterol en monocitos-macrófagos derivados de estos temas puede ayudar a tratar esta importante cuestión.

Aunque hay un extenso cuerpo de datos sobre los posibles efectos de la polimorfismo Pro12Ala en el control glucémico, hay relativamente pocos estudios centrados en sus consecuencias para la homeostasis de los lípidos. Por otra parte, teniendo en cuenta el potencial efecto de confusión de la resistencia a la insulina, la selección de cohortes (en particular con respecto a la condición de diabético y / o IMC) es crítica cuando se trata de identificar un vínculo independiente. La aceptación de estas limitaciones, hay algunos datos que indican que el alelo Ala puede conferir beneficios para el metabolismo de HDL. Por ejemplo, en el estudio original de Deeb et al., El aumento de colesterol HDL (triglicéridos y menores) niveles se observaron entre los adultos mayores con el Ala / Ala genotipo en comparación con Pro / Ala y Pro / Pro genotipos [48]. Una asociación similar se ha descrito en más de 4000 Singapur asiáticos cuyo genotipo se analizó como una variable dicotómica (es decir, presencia o ausencia de la variante Ala), y en los cuales los transportistas alelo Ala tenian niveles significativamente más altos de colesterol HDL en comparación con Pro / Pro homocigosis [64 ]. Sin embargo, otros grupos han informado de resultados conflictivos, algunos con la detección de una asociación de más bajos niveles de colesterol HDL con la presencia del alelo Ala [50].

3,4. PPAR γ y la presión arterial reglamento

La hipertensión arterial se ha informado en una proporción significativa de los sujetos portadores de mutaciones PPAR γ [16 - 23]. Si bien esto no es inesperada, dado el bien reconocido las asociaciones de resistencia a la insulina y la hipertensión con DM2, cabe destacar que en algunos casos la hipertensión ha sido de una inusual aparición temprana y gravedad [16, 19, 23]. De hecho, en algunas ocasiones ha sido la característica dominante clínica, se manifiesta incluso en ausencia de diabetes y sus complicaciones microvasculares. Por el contrario, TZD la terapia se asocia con una reducción moderada de la presión arterial en una gran variedad de entornos clínicos, incluidos los hipertensos nondiabetic [89]. En conjunto, estos hallazgos sugieren posibles efectos adicionales sobre la presión arterial reglamento, que son independientes de la sensibilidad a la insulina y, de hecho, varias líneas de evidencia sugieren que el PPAR γ puede directamente regular el tono vascular, por ejemplo, a través de bloqueo de los canales de calcio en la actividad del músculo liso, la inhibición de la liberación de endotelina-1, y la mejora de C-péptido natriurético tipo de liberación [89].

Si bien ningún estudio de tono vascular o la función endotelial aún no han sido reportados en los sujetos con mutaciones PPAR γ, ratones heterocigotos para la mutación equivalente Pro465Leu resultaron ser hipertensos en ausencia de resistencia a la insulina [46]. La hipertensión en PPARg P465L / + ratones se asoció con un aumento de expresión de RAS en diversos componentes de los depósitos adiposos-angiotensinogen (AGT) y receptores de la angiotensina II subtipo 1 (AT1R) en inguinal gonadal y grasa, respectivamente [46]. Curiosamente, los ratones transgénicos que expresan AGT en el tejido adiposo tienen mayores BP y el aumento de masa grasa [90]. Por lo tanto, es concebible que la modulación de RAS actividad en el tejido adiposo contribuye a la disminución de la presión arterial, lo cual es visto con TZDs y otros agonistas de PPAR γ.

Los datos relativos a las diferencias en la presión arterial y Pro12Ala estado han demostrado ser menos informativo, con estudios de nuevo la presentación de informes conflictivos resultados [91, 92], que pueden reflejar otros genéticos y ambientales influye en que está en el trabajo en las diferentes poblaciones de estudio.

3,5. PPAR γ y la aterosclerosis

En conjunto, los componentes individuales del síndrome metabólico conspiran para aumentar drásticamente el riesgo de enfermedad cardiovascular [93]. PPAR γ activación con ligandos exógenos como la TZDs se prevé que confieren beneficios significativos en esta configuración, a través de la mejora de la resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y, posiblemente, aunque a un costo potencial de aumento de peso leve (como consecuencia de una mayor adipogenesis y la retención de líquidos). En efecto retroactivo humanos indirectamente estudios han sugerido un efecto atheroprotective de TZDs [94], y, más recientemente, un estudio prospectivo juicio demostrado que la pioglitazona protegidas pacientes con DM2, aunque modestamente, de eventos cardiovasculares [9].

Por lo tanto, es sorprendente y potencial terapéutico de preocupación cuando Tontonoz et al. informó de que la activación PPAR γ premacrophage en una línea celular inducida por la expresión de CD36 (también conocido como FAT-translocase de ácidos grasos), un celular receptor scavenger aterogénico de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) [95]. Aumento de expresión CD36 podría ser predicho para aumentar la acumulación intracelular de colesterol LDL oxidado, lo que podría ser catabolized para generar ligandos de PPAR γ (por ejemplo, 9-ácido hydroxyoctadecadienoic (9-HODE) y 13-HODE), capaces de una mayor activación de los receptores, creando así feedforward un ciclo vicioso de aumentar la absorción de lípidos y, en última instancia de conducción de conversión de los macrófagos en una espuma de célula aterogénico [95, 96]. La conclusión de que PPAR γ se expresa en niveles relativamente altos en placas ateroscleróticas humanas además sirve para alimentar las preocupaciones [97].

Sin embargo, casi coincidente con estas observaciones, varios grupos informaron de que PPAR γ ligandos podría reducir la liberación de citoquinas inflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) de los macrófagos, un efecto que podría predecirse que se antiaterogénicos [98, 99] . Varios anti-inflamatorios mecanismos se han propuesto, incluyendo la inhibición de NF-kB, AP1, STAT y señalización de PPAR γ [100].

Estudios posteriores han corregido el equilibrio, con la demostración de que PPAR γ ligandos se oponen a ejercer un efecto sobre la SR-A, un segundo scavenger receptor de LDL, downregulating su expresión en los macrófagos del ratón [101]. Además, los receptores nucleares LXR α (X hígado del receptor α), lo que aumenta la expresión de ABCA1 (ATP vinculante cassette transportista A1), una proteína que medie eflujo de colesterol celular [102], también ha demostrado ser un objetivo PPAR γ de genes humanos en ratones y macrófagos [103, 104]. En conjunto, estos datos sugieren un espectro más amplio de PPAR γ efectos dentro de los macrófagos con el equilibrio general en favor de eflujo de colesterol y un efecto antiaterogénico.

A primera vista, la conclusión de que sólo seis temas de una cohorte de más de 20 afectados PPAR γ portadores de mutaciones [18, 23] han documentado arteroesclerótica enfermedad coronaria es sorprendente que pueda parecer modesto, sobre todo si se tiene en cuenta la gravedad de la resistencia a la insulina, dislipidemia, y la hipertensión se encuentran en este grupo, junto con las posibles consecuencias disfuncionales de PPAR γ mutante de señalización dentro de los macrófagos. Sin embargo, es importante señalar que cuatro de los seis sujetos afectados son / eran relativamente jóvenes mujeres en los cuales arteroesclerótica enfermedad coronaria en la población general es relativamente poco frecuente ocurrencia. En consecuencia, dado que muchos de los portadores de mutaciones restantes son aún relativamente jóvenes (<50 años), con un predominio del sexo femenino, parece prematuro excluir la posibilidad de acelerar la enfermedad vascular en este grupo de alto riesgo.

Hay también un nuevo conjunto de datos epidemiológicos que sugieren una asociación entre las de origen natural PPAR γ polimorfismos y los medios de comunicación íntima arterial espesor (IMT), y, por tanto, indirectamente, del riesgo cardiovascular. Un estudio de 154 pacientes DM2 japonés encuentran los que transportan el alelo Ala12 a tener una menor IMT carotídeo que su Pro / Pro homólogos, a pesar de no observarse las diferencias de género, edad, nivel de glucosa en sangre en ayunas, perfil lipídico, o HbA1c [105]. Sin embargo, las diferencias en el IMC y el grado de resistencia a la insulina entre los dos grupos no se informaron. Yan et al. IMT utilizado como una medida de resultado secundaria para investigar la prevalencia de la C161T PPAR γ polimorfismo dentro de las 4 diferentes cohortes chino; 248 sujetos con síndrome de resistencia a la insulina (IRS), 163 con hipertensión esencial, 115 con DM2 y 121 controles normales. Se observó que el genotipo CC (prevalencia 75%) se asoció significativamente con un aumento en comparación con el IMT CT y TT genotipos (prevalencia del 22% y el 4%, resp.) Dentro de 248 "síndrome metabólico" pacientes [106]. Sin embargo, curiosamente, la prevalencia de la Pro12Ala ni tampoco polimorfismo C161T en PPAR γ fue excesivamente en una gran cohorte de raza caucásica (1170 personas) angiographically demostrado con las enfermedades coronarias [50], y es evidente que más estudios a gran escala se necesitan.

4. Selectivos PPAR γ modulación

La capacidad de TZDs, como rosiglitazona y la pioglitazona para aumentar la sensibilidad a la insulina hace que sean atractivos para los agentes de uso en el tratamiento de la DM2 y el síndrome metabólico. Lamentablemente, sin embargo, el entusiasmo inicial que siguió a la introducción de TZDs en la práctica clínica ha sido atemperada por el reconocimiento de que para muchos pacientes, que ofrecen sólo modestos beneficios en términos de control glucémico, suele bajar los niveles de hemoglobina glicosilada de 1,0% -1,5%-a un costo de la ganancia de peso y, en algunos casos, retención de líquidos / edema periférico [8]. No obstante, representan un "paso en la dirección correcta" y han servido para subrayar los beneficios potenciales y las limitaciones de la modulación de PPAR γ función en sujetos humanos.

Para aquellos que buscan desarrollar la próxima generación de ligandos de PPAR γ, dos (relacionados) clave de las preguntas deben ser contestadas: (1) cuánto PPAR γ activación es deseable, (2) ¿es posible separar el receptor del adipogenic de las acciones de mediación mejorado la sensibilidad a la insulina, es decir, para desarrollar moduladores selectivos del receptor (los denominados SPPARMs) que son capaces de regular la glucosa y el metabolismo lipídico sin promover adipogenesis. Teniendo esto un paso más allá, si dichos agentes favorablemente alterada la función del receptor en otros sitios, por ejemplo, dentro de los macrófagos y los vasos, entonces es concebible que podamos tener acceso a una clase de drogas que está casi hecho a medida para el tratamiento metabólico síndrome. Precedente para este enfoque es proporcionada por el raloxifeno, un selectivo del receptor de estrógeno (ER) modulador (SERM), que es un antagonista del ER en mama y endometrio, sino un agonista en hueso. El examen de las propiedades de PPAR γ en adipocitos sugiere que puede ser posible que modulan selectivamente su función en una forma análoga. Por ejemplo, dentro de adipocitos maduros, algunos PPAR γ objetivo genes, por ejemplo, GyK, ligando exógeno requieren para realizar la activación, mientras que otros, por ejemplo, AP2, se activan incluso en ausencia de ligando sintético [24]. El concepto de modulación diferencial de PPAR γ actividad es apoyada también por el trabajo de Li y Lazar que han demostrado que una forma de esta proteína constitutivamente activa prestados por la fusión de los poderosos VP16 transactivation dominio podría cambiar en el programa adipogenic genes, pero se incapaz de transrepress otros genes PPAR meta como esa codificación resistin [107].

Prometedores, varios grupos han identificado independientemente PPAR γ ligandos con actividad agonista parcial y sólo leve / moderada en adipogenesis efectos, aún con la retención de sensibilizar a la insulina propiedades. MCC-555 es uno de esos compuestos, cuya capacidad de estimular el PPAR γ es altamente contexto específico [108]. FMOC-L-leucina, una química distinta ligando del receptor, cuyo gen específico de efectos parecen reflejar diferencial coactivator contratación, ha demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina, aún relativamente débiles ejercer adipogenic efectos en modelos de roedores diabéticos [109]. Del mismo modo, YM440, un análogo de la oxadiazolidinediones, la mejora del control glucémico, pero no alteró la grasa corporal de peso en diabéticos db / db ratones [110].

El descubrimiento de estos compuestos ha dado lugar a una amplia selección de las bibliotecas de ambos estructuralmente relacionadas y químicamente distintas moléculas con la posterior identificación de una serie de posibles SPPARMs: PAT5a, un insaturados TZD con actividad agonista parcial, es un potente agente antidiabético con sólo la debilidad de la actividad adipogenic [111]; propiedades similares han sido reportados para la novela de no-TZD selectiva PPAR-γ moduladores nTZDpa [112] y KR-62980 [113]; un grupo de N-bencil-indol-selectiva PPAR γ moduladores, con actividad agonista parcial in vitro, exhibió potentes para bajar la glucosa en la actividad db / db ratones, pero atenuada por el aumento de peso del corazón y tejido adiposo pardo en comparación con los agonistas completos [114]. Curiosamente, el mensaje que parece estar surgiendo de estos y otros estudios similares es que «la activación en la moderación 'es el camino a seguir para PPAR γ, lo que confirma el adagio de que puede haber" demasiado de algo bueno'.

5. CONCLUSIONES

En poco más de una década, PPAR γ ha evolucionado a partir de modestos comienzos como un simple regulador de adipogenesis para convertirse en una diana terapéutica clave en la lucha contra el siglo 21 las epidemias de obesidad, resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Aunque farmacológicas y los estudios en animales han dado información importante sobre el papel de este receptor en la regulación de la energía, glucosa, lípidos y la homeostasis, no hay duda de que la definición de las consecuencias metabólicas asociadas con mutaciones y polimorfismos en el PPAR γ humano de genes ha contribuido de manera significativa a nuestra comprensión de la biología de este receptor. Dada la importante especie, las diferencias que existen en el metabolismo, particularmente en relación con la homeostasis de los lípidos, es fundamental que prosiga la identificación y estudio de estos experimentos humanos de la naturaleza, a fin de complementar el impresionante farmacológicas y enfoques genómicos funcionales que actualmente se están utilizarse para facilitar el desarrollo de ligandos más superior con mayor impacto terapéutico. Dada la aparente inexorable aumento de la prevalencia de la obesidad, resistencia a la insulina, y la DM2, la necesidad de que tales terapias innovadoras no puede ser más urgente.

El autor desea agradecer el apoyo del Wellcome Trust, y los clínicos y los colegas que se han referido casos de estudio y ha contribuido al laboratorio y estudios fisiológicos informó aquí.