Neural Plasticity, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Neurobiología de la Memoria y Ansiedad: desde los genes al comportamiento

Hindawi Publishing Corporation
Allan V. Kalueff

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Resumen

Interacción de la ansiedad y la memoria representa una característica esencial de los sistemas CNS funcionamiento. En este artículo se examinan los datos experimentales procedentes de neurogenetics, neuroquímica y farmacología conductual (así como los hallazgos clínicos paralelos) que refleja los diferentes mecanismos de la memoria de ansiedad interacción, incluida la neuroquímica cerebral, circuitos, farmacología, Neuroplasticidad, los genes, los genes y las interacciones del entorno. Se hace hincapié en la complejidad y la no linealidad de esa interacción, ilustrado por un estudio de ansiedad y de aprendizaje y memoria en diferentes fenotipos modificados genéticamente modelos de ratones que presentan ya sea sinérgico o recíproca efectos de la mutación en los niveles de ansiedad y memoria. En el documento también se evalúa la supuesta función de los diferentes sistemas de neurotransmisores y neuropéptidos en la regulación de los procesos de memoria y la ansiedad, y se examina el papel de la plasticidad neuronal en estos mecanismos.

1. INTRODUCCIÓN

Ansiedad patológica es un complejo relacionadas con el estrés que incluye el trastorno de ansiedad generalizado, de pánico, fobia social, agorafobia, estrés postraumático y obsesivo-compulsivo trastornos [1 - 5]. Hay muchos animales (experimental) paradigmas modelo que diferentes subtipos de ansiedad humanos [6 - 10]. Además de ansiedad, el estrés desde hace tiempo se sabe que afectan a animales y humanos cogniciones [11 - 14], lo que plantea la posibilidad de que la memoria y la ansiedad interactúan.

Numerosos estudios han descrito el comportamiento, fisiológicos, farmacológicos, genéticos y los aspectos de la memoria de ansiedad interacción [13, 15 - 20]. Desde la consolidación de memoria y la ansiedad requieren tanto la excitación del cerebro, se ha considerado como promnestic y anxiogenic, mientras que la inhibición es el cerebro amnestic y ansiolíticos; revisión [12, 21, 22]. Sin embargo, obras clásicas de Yerkes y Dodson [14], así como de muchos estudios posteriores [23 - 30], han demostrado que la memoria y el estrés en una interacción más complejas, específicas del tipo, y de forma no lineal. Aquí vamos a analizar la clínica disponible y los datos experimentales con el fin de examinar (con especial atención a neurogenetics) los vínculos existentes entre la ansiedad y la memoria de funciones.

Transgénicos y mutantes animales, incluidos los tejidos específicos y inducible ratones knockout, representan una valiosa herramienta para la investigación biomédica del cerebro [31 - 34] powered by amplias bases de datos en línea [8, 9]. El cuadro 1 resume la ansiedad y la memoria y el aprendizaje en fenotipos modificados genéticamente distintos modelos de ratones, incluidos los ratones mutantes que carecen de o sobre-expresión de receptores de diversos neuromediators, neuropéptidos, y algunas proteínas cerebrales mediación Neuroplasticidad. Varias conclusiones importantes se pueden hacer sobre la base de estas conclusiones. Una situación común cuando la misma mutación conduce a la ansiedad y la alteración de memoria fenotipos (Tabla 1] se confirma la superposición de los dos dominios a genéticos (además de comportamiento y farmacológicos [12, 13]]. Si bien muchos mutantes muestran una sinergia de alteraciones de la memoria y la ansiedad, también hay datos sobre los efectos recíprocos de algunas mutaciones (Tabla 1], lo que confirma una compleja naturaleza no lineal de la memoria de ansiedad interacción. Por otra parte, como puede verse en este cuadro, los diferentes subtipos de memoria parece ser diferente influido por la ansiedad alterado, lo que contribuye a la complejidad del problema discutido aquí. Si bien este documento no ofrece una solución sencilla para la complejidad humana o animal fenotipos, su objetivo es examinar cómo los diferentes sistemas cerebrales pueden interactuar en la determinación de la ansiedad y la memoria fenotipos.

2. NEUROGENETICS y neuroquímica de la memoria y la ansiedad

Colinérgicos transmisión sináptica durante mucho tiempo ha sido implicado en el aprendizaje, la memoria y la ansiedad [36, 92]. Nicotínico neuronal (N) acetilcolina (ACh) son los receptores de hetero-oligómeros (formado por cinco de los 11 conocidos α y β subdivisiones) de mediación-ansiolíticos, como efecto de la nicotina [35]. Su pérdida ha señalado también para Altzheimer y la de Parkinson pacientes con una alteración de las funciones cognitivas [35], de manera colectiva estos receptores están implicados en ambas la memoria y la ansiedad. En consonancia con ello, aumentó la ansiedad y problemas de memoria se registraron en los ratones que carecen de 4 subunidad α de tipo N-Ach receptor (Tabla 1]. Los ratones que carecen de los receptores β 2 de subunidades (predominante en el hipocampo) mostraron problemas de aprendizaje de evitación, pero normal en el aprendizaje espacial Morris laberinto de agua [37]. Sorprendentemente, la ablación de 7 subunidades α (también rico en hipocampo) no da lugar a muy leve o alteraciones en la ansiedad (prueba de campo abierto) y la memoria (sin modificaciones acústicas startle habituación y condicionamiento pavloviano, pero más rápida la búsqueda de una plataforma en el laberinto de agua Morris) [ 36]. Tomados en conjunto, esto sugiere que los diversos subtipos de receptores de ACh pueden desempeñar diferentes funciones en la memoria de ansiedad interacción. En particular, RS-1259, una nueva síntesis de inhibidores de la acetilcolinesterasa [93], los niveles elevados de ACh en el hipocampo y la mejora de la memoria en ratones, lo que sugiere que la orientación ACh cerebro puede conducir a la eficacia de la terapia de enfermedades neurodegenerativas. El mismo fármaco también inhibe el transporte de serotonina [93], lo que implica que las alteraciones del sistema serotoninérgico también puede contribuir a estos efectos (véase más adelante).

Gamma-amino ácido butírico (GABA) es el principal mediador de la neurotransmisión inhibitoria, a través de un ionotrópicos y metabotrópicos receptores tipo B. GABA-A son receptores de canales de Cl-compuesto por cinco subunidades (de ocho familias: 1 α - 6 α, β 1 - β 3, γ 1 - γ 3, δ, ɛ, π, θ, y ρ 1 - ρ 3) con múltiples sitios de unión para positivo (agonistas GABA, barbitúricos, benzodiacepinas, esteroides, y el etanol) y negativos (GABA-A antagonistas, neurosteroid antagonistas, agonistas inversos benzodiazepina, y bloqueadores de los canales de cloruro) moduladores [4, 12, 94 - 97]. GABA durante mucho tiempo ha sido implicado en la ansiedad [80, 97 - 101]. En los seres humanos y animales, positivo moduladores de los receptores de GABA en general poseen ansiolíticos mientras que la actividad negativa moduladores anxiogenic producir efectos similares. Por otra parte, diversos GABA y los análogos de los agentes que afectan el metabolismo de transmisor para mejorar el tono GABAérgicas se ha informado a ejercer efectos ansiolíticos [98, 102 - 107]. La función del GABA en el aprendizaje y la memoria también ha sido ampliamente reconocida [28 - 30, 90, 100, 108 - 112]. Tres exámenes en particular [12, 17, 113] hacen hincapié en el papel central de GABA en la memoria de ansiedad interacción, observando amnestic / ansiolíticos efectos positivos, y frente a los perfiles de los negativos, los moduladores de GABA (ver también [27 - 30, 111, 114 , 115] para más detalles).

Montaje neurogenetic más datos implica GABA en la memoria y la ansiedad. GABAérgicas genes están asociadas con la ansiedad 2, α 3, α 4, el 6 α, β 1, γ 1, y γ 2) [95, 96, 116, 117] y la memoria 5) [48, 49, 118 ]; Véase el cuadro 1. Downregulation de α 1, α 4, α 5, α 6, γ 1, δ genes se informó en nonanxious ansioso frente a las cepas de ratas [119]. Otros estudios demuestran la reducción de expresión de rata α 2, γ 1, o después de subunidades δ miedo acondicionado [79] y el estrés crónico impredecible [120]. En los seres humanos, el tratamiento de la depresión resistente con ansiedad estaba vinculado a un mutante de la subunidad β 1 de genes [121], mientras que los positivos genéticos se hallaron asociaciones entre el GABA-A subunidades genes y neuroticismo 6 [122]], trastorno por estrés postraumático y la ansiedad depresión 3 [123]], hormonales y / autonómica respuestas de estrés 6 [124]].

Recientes clínica y los datos experimentales esbozar el papel de GABA y GABA-ergic genes en hipocampo y amígdala (Cuadro 2); las áreas cerebrales implicadas en la regulación de la memoria y la ansiedad [125, 126]. Además de los receptores, estos dominios también están influenciados por el metabolismo de GABA. Si bien específicas amygdalar reducción en la expresión de la síntesis de GABA-enzima se observó en los animales durante el aprendizaje [126], el aprendizaje espacial se veía afectada en ratas después de ansiolíticos transportador de GABA inhibidor de tiagabina [127]. En conjunto, estos resultados confirman que la central GABA es un mediador clave de la regulación de la ansiedad y la memoria, y que GABAérgicas genes, el metabolismo, y / o subunidad específica de GABAérgicas drogas [100, 128 - 132] puede modular tal interacción.

Receptores de glutamato excitatorio más mediar CNS neurotransmisión. Existen varios subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos que están acoplados a proteínas G-y ejercen sus efectos a través de segundos mensajeros vías de señalización. Genéticos ablación de glutamato 7 subtipo de receptores en los ratones perjudica su rendimiento en dos amígdala dependen de los paradigmas [54] e inhibe la neurotransmisión hipocampo [133], lo que sugiere que ambas estructuras están involucrados en glutamato mediada por mecanismos de la memoria y la ansiedad. En consonancia con esto, la densidad de los receptores de glutamato se correlacionan positivamente con el aprendizaje de habilidades espaciales en ratones [90].

Varios clínicos recientes y los datos experimentales muestran también que el sistema dopaminérgico central desempeña un papel en la regulación de la memoria y la ansiedad, incluido el temor acondicionado [134, 135]. En esta línea, un reciente rasgo cuantitativo loci estudio demostró que las funciones cognitivas (intertrial habituación), de 25 cepas puras ratón estaban vinculados a una región en el cromosoma 15 de cartografía de dopamina D1 y D2 receptores [136].

La serotonina y sus receptores durante tanto tiempo se han implicado en la memoria y la ansiedad en los seres humanos [38, 122, 134, 137, 138] y animales [1, 139 - 144]. Además de los receptores (Tabla 1], otros factores son la serotonina y la homeostasis del metabolismo. La serotonina es removido de la hendidura sináptica por medio de un transportador de membrana de proteínas (SERT [31, 145]], lo que representa un objetivo importante para diversas manipulaciones. Por ejemplo, la inhibición farmacológica de SERT conduce a la elevación de los niveles de serotonina del hipocampo y la mejora de la memoria [93]. Si bien la ablación de genética en ratones SERT se utiliza ampliamente como un modelo de ansiedad [47, 145 - 148], estos ratones aumentó pantalla poststress responsivity [149], de manera indirecta que implica una mejor memoria para estímulos aversivos. Claramente, se necesitan estudios adicionales para evaluar el vínculo entre SERT y habilidades cognitivas de los animales, y su importancia para las disfunciones del cerebro humano. En general, ansiedad humanos relacionados con rasgos parecen en general, facilitar las funciones cognitivas (por ejemplo, la adquisición del miedo condicionado), y tal interacción es mediada en parte serotonergically [134].

El fortalecimiento de este concepto, las variaciones genéticas en SERT se han vinculado a las diferencias de tensión emocional de aprendizaje en ratas [150]. En los seres humanos, SERT también ha sido implicado en la ansiedad y cogniciones. Por ejemplo, SERT polimorfismos han sido asociados con la ansiedad relacionados con rasgos de personalidad [122, 151], amygdalar reactividad [152 - 154], las capacidades cognitivas [36, 155], y una alteración neuroquímica hipocampo [137]. En consonancia con esto, Caspi et al. [156] recientemente estableció que los polimorfismos humanos SERT modular el efecto del estrés en la vida relacionadas con el estrés CNS patogénesis, mientras que Fox et al. [157] encontró asociación de polimorfismos SERT los niños con la inhibición del comportamiento temperamental-a construir la predicción de la ansiedad.

Es importante destacar que las catecolaminas cerebrales no actuar individualmente en el cerebro, interactúan en diferentes niveles entre sí y con otras moléculas del cerebro [147, 148]. Antipanic drogas phenelzine (a nonselective inhibidor de la monoamino oxidasa MAO A / B, que eleva norephinephrine cerebro, la dopamina, y los niveles de serotonina), también ejerce efectos mnemotropic [19]. MAO A / B ratones knockout (demostrando fenotipo similar al efecto de phenelzine) mostrar ansiedad fenotipo robusto pero sin perfeccionar la memoria de trabajo (Tabla 1], según la evaluación de su habituación campo abierto [57]. Por el contrario, MAO B inactivación en ratones da lugar a una mayor ansiedad, sin alteraciones de memoria de trabajo espacial en Y-laberinto, pero redujo la habituación a la prueba de natación forzada 4 semanas después de la prueba inicial [56]. Colectivamente, estos datos confirman la idea de que la ansiedad y la memoria fenotipos son heterogéneos y puede estar determinado por la interacción de varios sistemas de mediador. Por ejemplo, Birzniece et al. [114] recientemente se analizó la interacción entre GABA-esteroides y activo de serotonina en la modulación de las funciones cognitivas, y Sibille et al. [45] encontró reducido GABAérgicas en tono ansioso de serotonina 5HT-1A receptor knockout mice, que muestran los déficits de memoria [44].

3. Neuropéptidos y la plasticidad neural cuestiones

Además de los mediadores, neuropéptidos cerebrales juegan un papel clave en la modulación de la memoria y la ansiedad. Por ejemplo, mutantes que carecen de los receptores de "anxiogenic" cotricotropin factor liberador (FCI) muestran una previsible reducción de la ansiedad acompañada por la disminución de rendimiento cognitivo durante la recuperación de juicio en el Y-laberinto (Tabla 1]. En conjunto, estos resultados están en consonancia con numerosos datos que implican a ambas FCI en la ansiedad y la memoria, y sugieren que los nuevos fármacos anti-mnemotropic puede ser creado en base a la orientación central CRH sistema [58, 167]. En contraste, los ratones mutantes con menos sensibilidad de los receptores de la tiroides [60] mostrar una mayor reducción de la ansiedad, pero la memoria (Tabla 1], lo que demuestra que no siempre diversas manipulaciones ejercer efectos sinérgicos sobre estos dos procesos. Curiosamente, mientras FCI ha sido tradicionalmente ligada a la memoria y la ansiedad, nonanxiogenic dosis de FCI tipo 1 y 2 agonista de los receptores urocortin producido ansiedad (acompañado por amygdalar hyperexcitability) después de 5 al día intra-amygdalar infusiones en ratas [168]. Estos resultados indican que el FCI inducida por plasticidad sináptica, además de la ansiedad y los procesos de memoria, puede estar implicada en la patogénesis de los trastornos emocionales (ver también [169] para su revisión).

Adenilato ciclasa pituitaria-la activación del polipéptido (PACAP) es otro importante regulador de la plasticidad sináptica, neurotrophins, neuromediators, y la diferenciación neuronal [67, 68]. Se une a una muy selectivo del receptor tipo 1 (PAC1), ampliamente distribuida en los sistema límbico, incluido el hipocampo y la amígdala. Dado que los ratones que carecen de PAC1 demostrar reducido la ansiedad y problemas de memoria (Tabla 1], PACAP/PAC1 sistema puede estar directamente implicadas en la regulación de la memoria de ansiedad interacción. Evidentemente, se necesita de más estudios para explorar este interesante aspecto en detalle, incluyendo su relación con PACAP/PAC1-mediated neuroimmuno de la modulación y la neuroprotección [170] y el deterioro en musgo de fibra a largo plazo la potenciación [68].

Gliales Ca vinculante proteína S100B también desempeña un importante papel modulador en la memoria. S100B ratones knockout mostrar el fortalecimiento de la plasticidad sináptica, el aumento a largo plazo la potenciación, y en la memoria espacial Morris laberinto de agua, mientras que los ratones que expresan un exceso de esta proteína presentan el fenotipo opuesto [62]. Es importante destacar que estos resultados muestran que tanto las neuronas y células gliales del cerebro modular la plasticidad sináptica, y que glial-neuronal interacciones también debe considerarse al examinar la memoria de ansiedad interacción en el SNC.

Proteína kinasa C (PKC) γ es una enzima altamente expresado en el sistema límbico-la estructura del cerebro que regula tanto la memoria y la ansiedad [63, 64]. Desde PKC γ juega un papel importante en la plasticidad neuronal, la modulación de la liberación de neurotransmisores, y la excitabilidad neuronal, su genética en ratones ablación afecta a su predecible ansiedad y el aprendizaje (Tabla 1]. Los mecanismos subyacentes a estos efectos son todavía desconocidos pero muy probablemente incluya la modulación postsináptica central de GABA-A y los receptores serotoninérgicos 5HT2 [64].

A partir de diversas proteínas del cerebro esencial para el tráfico de vesículas sinápticas, asociada a ras proteínas de unión, como Rab3a [70, 171], merecen una atención especial en relación con la memoria y la ansiedad. El uso de Rab3a knockout (-/-) y EBD (pérdida de función) Rab3a ratones mutantes, un estudio reciente ha demostrado que Rab3a - / - ratones pantalla reducida cued miedo acondicionado, EBD, mientras que los mutantes muestran ambos reducido la ansiedad y el miedo cued acondicionado ( Cuadro 1], acompañada de alteración del hipocampo y la corteza de expresión Rab3a [69]. D'Adamo et al. [70] informó de que Rab3a - / - ratones mostrar los déficit a corto y largo plazo plasticidad sináptica en el musgo de fibra vía, pero normal adquisición varios leves alteraciones en otras tareas de memoria (Tabla 1], acompañado por un aumento de la locomoción y la reducción de la ansiedad. Colectivamente, estos datos implican proteínas moduladores de la transmisión sináptica (como Rab3a) en la regulación de la memoria y la ansiedad, también permitiendo además la disección molecular de los dominios implicados en su regulación.

Otro estudio reciente demostró que Rab3a es necesaria para el cerebro derivado del factor neurotrófico (BDNF) inducida por plasticidad sináptica [172], lo que implica interacción funcional entre las dos moléculas que participan en la plasticidad del cerebro. De hecho, BDNF es un factor neurotrófico clave, a través del receptor trkB cerebro para regular el crecimiento, diferenciación y funcionamiento [32, 160, 173]. Si bien un estudio inicial no mostró la ansiedad o la memoria de BDNF efectos genéticos en ratones ablación, muchos otros datos no revelan este tipo de acciones (véase el cuadro 3 para más detalles), también implica BDNF en función recuerdos aversivos [158, 162]. En consonancia con esto, el aprendizaje espacial induce BDNF y trkB expresión activa en áreas cerebrales, mientras que la inactivación BDNF perjudica notablemente el aprendizaje espacial [32, 165]. Además, los ratones mutantes con una reducción de los niveles de BDNF mostrar problemas de aprendizaje y la memoria en algunas tareas [159], mientras que el aumento de BDNF ratón señalización de trkB sobreexpresión mejora la memoria [165].

BDNF es rica en hipocampo y amígdala, su administración y mejora la rata a corto plazo la memoria espacial y reduce la ansiedad [163]. Por el contrario, el mismo estudio reveló una mayor ansiedad en el juicio 2 en BDNF-ratas tratadas, lo que sugiere que los diferentes tipos de ansiedad puede interacción diferente con BDNF modulada recuerdos. En consonancia con ello, una mayor señalización de BDNF en ratones exceso de expresar trkB producido ansiólisis [165], mientras que el estrés y la ansiedad se correlacionan con los déficits de memoria y de reducción de BDNF en el cerebro [174, 175]. Por otra parte, Rattiner et al. [176, 177] han esbozado recientemente el papel fundamental de BDNF y sus receptores en el hipocampo y la amígdala que dependen de aprendizaje (incluido el temor acondicionado-otro posible mecanismo subyacente BDNF modulación de la memoria y la ansiedad).

En general, los datos humanos sorprendentemente paralelas a los datos sobre animales BDNF papel en la memoria y la ansiedad (Tabla 3]. Por ejemplo, funcional BDNF polimorfismos han sido asociados con la ansiedad relacionados con rasgos de personalidad [178], el volumen del hipocampo en voluntarios sanos [179], y la memoria episódica [180]. En conjunto, estos datos confirman el importante papel de BDNF en la memoria, ansiedad, y su interacción. Dado el importante papel de BDNF en la plasticidad del cerebro [173], el comportamiento de la modulación de las propiedades de esta molécula parece ser particularmente intrigante.

Es importante destacar que los mediadores del cerebro parecen cooperar con BDNF en la modulación de las funciones cerebrales. Por ejemplo, BDNF interactúa con colinérgicos, dopaminérgicos, los sistemas serotoninérgicos, y SERT [181 - 184], cuya participación en la memoria y la ansiedad ya se ha debatido. Los análisis de los rasgos cuantitativos loci asociados con las funciones cognitivas también se refirió a genes que codifican BDNF, ACh, y receptores de glutamato [185]. Desde este punto de vista, es interesante que los heterocigotos BDNF ratones knockout pantalla inalterada o poco la ansiedad leve y más bien las alteraciones en la memoria (cuadro 3], acompañada de alteración del hipocampo ACh pero sin modificaciones los niveles de catecolamina [160]. En cambio, la ablación simultánea de BDNF y SERT alelos exacerba la ansiedad en ratones knockout doble y reduce los niveles de serotonina del hipocampo [147, 186], lo que confirma una importante interacción funcional entre BDNF y serotonina en el cerebro [181]. La extensión original de los resultados de Caspi et al. [156], un estudio reciente ha examinado BDNF / SERT genes' interacciones en los niños deprimidos, se informa que una combinación de BDNF-se reunió con dos alelo corto SERT alelos se asoció con depresión mayor en niños maltratados [187]. En particular, esta situación se asemeja notablemente experimentos de Ren-Patterson et al. [186] en ratones, que apoyan indirectamente la idea de que la depresión, así como la ansiedad específicos relacionados con los rasgos (es decir, fobia social o estrés postraumático) también pueden participar en BDNF-SERT interacción; también ver [158, 162] para el debate.

4. CONCLUSIONES

Como ya se ha mencionado, la memoria y la ansiedad no siempre coinciden con los sinérgica "alta ansiedad-una mejor memoria", indicando que más complejas relaciones no lineales existentes entre estos dominios del comportamiento. Por otra parte, no siempre alterado la ansiedad se ve alterada, junto con la memoria, como versa tornillo de banco (Tabla 1], lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, ambos dominios pueden verse afectados independiente. Del mismo modo, la memoria (así como la ansiedad) no debe considerarse como una sola entidad, y claramente representa un complejo y multidimensional de dominio. Sin embargo, es importante entender que la memoria y la ansiedad representan dos CNS superposición de procesos que interactúan estrechamente en diferentes niveles, incluida la neuroquímica cerebral, circuitos, farmacología, y diversos genes, como se comenta aquí en detalle. Para este tipo de interacciones, los hallazgos clínicos sorprendentemente paralelas de datos de experimentación animal, mostrando cómo estos factores (además de influencias ambientales) pueden afectar la memoria y la ansiedad. Ambos neuronales y células gliales, así como mediadores cerebro, neuropéptidos, y otras de las principales proteínas, cooperar en la regulación de la memoria y la ansiedad (Figura 1]. Por último, la plasticidad del cerebro factores (Figura 1] parecen jugar un papel importante en el perfeccionamiento de la memoria de ansiedad interacción, de manera colectiva contribuyen a la complejidad de los fenotipos conductuales.

Este estudio cuenta con el apoyo de la NIMH / NIH Intramural Research Program.