Neural Plasticity, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

El estrés después de LTP: arriba o abajo?

Hindawi Publishing Corporation
Marian Joëls, daño J. Krugers

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Resumen

Cuando un organismo está expuesto a una situación estresante, los niveles de corticosteroides en el cerebro aumentando. Este aumento tiene consecuencias para el rendimiento de comportamiento, incluida la formación de memoria. En las últimas décadas, ha quedado claro que un aumento en el nivel de corticosteroides también es acompañada por una reducción en el hipocampo a largo plazo la potenciación (LTP). Estudios recientes, sin embargo, indican que el estrés no conduce a una represión universal de LTP. Muchos factores, como el tipo de estrés, la fase de la respuesta de estrés, el área de investigación, el tipo de LTP, y la historia de vida del organismo, determinar en qué dirección LTP será cambiado.

Cuando un organismo está expuesto a estrés-definido aquí como cualquier percepción interna o externa perturbación de la homeostasis de información acerca de la situación estresante llegará a una serie de regiones del cerebro, incluyendo partes del sistema límbico y áreas involucradas en el procesamiento sensorial [1]. La salida de estas zonas a través de embudos paraventricularis el núcleo del hipotálamo, donde puede dar lugar a la activación de dos sistemas hormonales, es decir, el rápido sympatho-adrenomedullar sistema y el más lento de acción hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (Figura 1] . La activación de estos sistemas lleva a aumentó los niveles de adrenalina y corticosterona (cortisol en el ser humano), respectivamente. Estas hormonas no sólo afectan a órganos periféricos, sino también un mecanismo de retroalimentación en el cerebro. A través de pasos intermedios, la adrenalina puede dar lugar a la liberación de noradrenalina central de las proyecciones, en parte, a las mismas zonas que estuvieron involucrados en el procesamiento inicial de la situación estresante. Corticosterona repercute en el nivel de la hipófisis y el hipotálamo, donde se sirve para normalizar la liberación de hormonas de estrés, por lo que aproximadamente 2 horas después de la exposición inicial de estrés la liberación de corticosterona se restablezca a su nivel prestress (ver Figura 2]. Corticosterona, sin embargo, llega también a muchos extrahypothalamic regiones. Esas células que llevan receptores de la hormona va a responder.

Estudios en los últimos decenios han demostrado que en el cerebro corticosterona efectos están mediados por dos tipos de receptores, es decir, el receptor de mineralocorticoides (MR) y el receptor glucocorticoide (GR) [1 - 3]. Ambos tipos de receptores actúan como factores de transcripción nuclear, alterando la transcripción de conjuntos específicos de genes de respuesta, por lo tanto, inducir lento pero persistente cambios en el contenido de proteínas y, por tanto, la función de las células [4]. MRs tienen una gran afinidad por corticosterona y, por tanto, ya estarán ocupados sustancialmente cuando el animal se observa en virtud de descanso [1 - 3]. MRs tienen una distribución restringida, con alto niveles de expresión en todos los subcampos del hipocampo, la amígdala central, lateral septum, y algunos núcleos de motor en el tronco cerebral, pero los bajos niveles en casi todas las demás partes del cerebro. GRs, por el contrario, están muy extendidas y que se producen no sólo en las neuronas, sino también en células gliales. Ellos tienen una afinidad relativamente baja y sólo se activará cuando poco a poco aumentan los niveles de corticosteroides, tales como el estrés se produce después de la exposición. El ratio de ocupación diferencial de la señora y GRs es particularmente pertinente en los que las células co-expresa ambos tipos de receptores, tales como las células principales en la región CA1, el giro dentado, y la amígdala central. En estas células, la activación de los receptores en condiciones fisiológicas se lanzadera entre la activación predominante MR, por un lado, y concurrente MR y los recursos genéticos de activación de la otra parte.

Cuando se dieron cuenta de que los corticosteroides se unen a receptores en el cerebro [2, 5], la gente comenzó a preguntarse cómo estas hormonas afectan el comportamiento y, más concretamente, el rendimiento de memoria. En esos días, también se dio cuenta de que a largo plazo la potenciación límbico en las regiones pueden desempeñar un papel esencial en la formación de la memoria [6], a través de un receptor NMDA-que requieren mecanismo [7]. Pronto los primeros estudios parece describir el efecto del estrés a largo plazo la potenciación y, desde entonces, muchas más han sido publicados.

La primera observación es que el estrés de comportamiento, tales como la exposición a un choque inevitable, menoscaba la inducción de LTP en el hipocampo de rata CA1 zona [8, 9]. Esta conclusión fue corroborada en estudios posteriores [10 - 12], se demostró la participación de la vía ERK [13]. Posteriormente, los estudios demostraron que el estrés facilita la inducción de la LTD [11, 14, 15], a través de un GR-mecanismo que requiere [16]. Incluso un breve período de la novedad es suficiente para modificar el equilibrio entre LTP y LTD [15]. La reducción de LTP también fue visto con la administración de altas dosis de corticosterona, bien sea en vivo [17] o in vitro [12, 18], lo que indica que corticosterona puede ser la principal hormona en los efectos observados tras el estrés. Optimal LTP inducción se observó con baja a moderada cantidad de corticosterona [17]. A falta de corticosterona, la inducción de LTP se veía afectada, apuntando a una U invertida en forma de dosis de dependencia [17]. Con respecto a la caída de parte de la U invertida de forma, una relación inversa entre la concentración de corticosterona y la capacidad de inducir la LTP se observó. Esto implica que el estrés severo y / o factores estresantes de mayor duración en particular suprimir la inducción de la LTP. Una forma de "U" dosis de dependencia también se ha descrito para los efectos de corticosteroides en varios única célula propiedades de las neuronas piramidales CA1, por ejemplo, la amplitud de voltaje dependientes Ca - corrientes, la frecuencia de células disparando alojamiento, y la respuesta a la serotonina [19, 20].

Exactamente cómo el estrés o glucocorticoides reprimir LTP y LTD facilitar aún no es bien entendido. In vivo el fenómeno requiere, como mínimo, NMDA-activación de los receptores en el momento de subrayar la exposición [11] y una intacta / amígdala activa [21, 22], a pesar de todos los efectos de corticosterona puede ser fácilmente visto in vitro en un "reducido" del hipocampo preparación , Es decir, en ausencia de amígdala de entrada [12]. Se ha propuesto que el estrés y los glucocorticoides inducen una variedad de efectos, incluyendo un cambio en el aumento de la post-hiperpolarización amplitud [23 - 25], calcio actual [26, 27], o LTP-al igual que los cambios en la transmisión de glutamato [28 , 29], todos los que pueden interferir con el potencial para posteriormente evocar LTP [30, 31] en una forma de metaplasia [32].

Pero, ¿en verdad universalmente estrés perjudicar LTP? No, por lo que es mucho lo que ha quedado claro en los últimos años. En primer lugar, el equilibrio entre las diversas hormonas que se liberan después de destacar la exposición es muy importante. En algunas situaciones y, en particular, algunos individuos desafiantes situaciones pueden dar lugar a más simpática unidad en relación con el eje HPA-o viceversa. Como ambos noradrenalina (por ejemplo, [33]] y la hormona liberadora de corticotrophin [34] aumento LTP, la abundancia de estas hormonas en relación con el de corticosterona es muy importante para determinar el efecto general de estrés.

En segundo lugar, si bien está generalmente de acuerdo en que la PLP en función de los receptores NMDA de activación es afectada por el estrés y la corticosterona [11, 35], tal perjuicio no siempre es visto por otras formas de LTP. Por lo tanto, LTP que depende fundamentalmente de tensión que dependen de los canales de calcio (VDCC) se ve facilitada por la misma dosis de corticosterona que sea perjudicial para la NMDA-tipo de LTP [36]. La facilitación del VDCC de tipo LTP implica la activación de los recursos genéticos. Estas observaciones pueden significar que los paradigmas de comportamiento que involucran VDCC-(y no-NMDA) el tipo de LTP son promovidas por el estrés antes de la exposición. Esto puede, por ejemplo, ser pertinentes para la formación de la memoria el miedo que se demostró la participación de VDCC tipo de LTP en la amígdala [37].

Un tercer factor que debe tenerse en cuenta es el conjunto de áreas cerebrales que están involucrados en una situación de estrés. Algunos factores estresantes pueden implicar la activación de la amígdala, otros no. Algunos de estrés puede activar tronco cerebral regiones que participan en el tratamiento de situaciones dolorosas, otras no, y así sucesivamente. No sólo estas áreas difieren con respecto a su receptor corticosteroide patrones de expresión, pero también hacer que las células expresar tanto la Sra GRs y no siempre responden de la misma manera a una elevación en el nivel de la hormona [20]. Por ejemplo, tanto las neuronas piramidales CA1 y gránulo células de la Dirección General de expresar muy MRs así como grs. Si bien el estrés corticosterona y coherente suprimir la inducción de LTP CA1 in vivo e in vitro, los resultados a la Dirección General es menos clara. Represión de LTP fue visto con muy altas concentraciones de corticosteroides [38] o la cola choques [39]. Pero en otros casos, no se observó efecto [40 - 42], o incluso una mejora [43]. En este sentido, es importante señalar que estas células en diferentes regiones del cerebro tienen propiedades específicas y se incorporan en una red única constelations, de manera que incluso si corticosterona que evocan el mismo efecto en la única célula, esto no siempre resulta en la mismo efecto en LTP. En el caso de la Dirección General de LTP, (indirectos) de entrada de la amígdala parece jugar un papel fundamental [44, 45].

También es muy relevante para considerar en qué fase del estrés en la exposición efectos LTP se examinan. El deterioro del tipo NMDA-LTP siempre se refiere a la situación que el estrés y / o corticosterona se dan algunas horas antes de la inducción de la LTP, lo que permite suficiente tiempo para que los genes mediada por los efectos de desarrollar. Pero recientemente, se demostró que corticosterona también pueden ejercer efectos nongenomic rápida, a través de la RM [46]. Estos efectos rápidos como resultado una mayor probabilidad de liberación de glutamato Schaffer colaterales terminales [46, 47]. De esta manera, el estrés puede conducir, en concierto con noradrenalina y la hormona liberadora de corticotrophin, a la facilitación de la transmisión de glutamato, provocando así una forma de endogeneous LTP. Por otra parte, se constató que a través de este rápido modo de acción puede mejorar la corticosterona inducida por LTP en la región CA1 de la estimulación eléctrica, pero sólo cuando la presencia de corticosterona y la inducción de LTP coinciden [48]. En la misma línea, se constató que la LTP en giro dentado se prolonga por el estrés a través de un nongenomic MR-mediada por efecto [49].

Por último, la respuesta a un estresante o de corticosterona está determinado también por la historia de un organismo. Un buen ejemplo documentado es la situación después de estrés crónico. Es muy difícil para inducir LTP en animales que han estado expuestos a estrés repetitivo en las semanas antes del experimento [42, 50], incluso cuando los niveles de corticosterona en el momento de la inducción de LTP son bajos a moderados, es decir, a un nivel donde normalmente LTP es fácilmente evocado. Cuando los niveles de corticosteroides luego se planteó [42], LTP todavía no puede ser evocado, por lo que existe aparentemente no es efecto de los recursos genéticos de activación de LTP en animales con antecedentes de estrés crónico. Un segundo ejemplo se refiere a los efectos de la atención materna. Observaciones preliminares indican que los animales que recibieron muy poca atención materna han LTP pobres cuando son adultos, en contraposición a los animales que recibieron gran atención materna [51]. Curiosamente, mientras LTP es reprimida por la corticosterona en este último grupo (como lo es en la media de la población), es mayor en los primeros. Esto es una reminiscencia de los estudios de comportamiento en apolipoproteína E knockout mice, donde corticosterona afectada la capacidad de aprendizaje espacial en la naturaleza, sino la mejora de los tipos de comportamiento en el desempeño ratones knockout [52].

Con todo, hay consenso en que algunas horas después de estrés, LTP inducida a través de los receptores NMDA en el área CA1 se deteriora, al tiempo que se facilita LTD (Figura 2]. Sin embargo, frente a los efectos sobre la PLP se puede encontrar cuando los efectos del estrés son estudiados (i), a un punto anterior en el tiempo, es decir, cuando los niveles de corticosteroides son aún elevados, (ii) en otras regiones del cerebro, por ejemplo, el giro dentado , O (iii) en virtud de condiciones o en áreas del cerebro donde VDCC tipo de LTP es más prominente, por ejemplo, en la amígdala.

¿Cómo podrían estos efectos del estrés / corticosterona en LTP potencialmente afectar a la formación de la memoria? La predicción es que la codificación de la información que depende fundamentalmente de la zona CA1 es promovido por la concertada (nongenomic) las acciones de corticosterona, la hormona liberadora de corticotrophin, y noradrenalina, lo que lleva a cabo durante la fase inicial de respuesta al estrés, es decir, siempre como los niveles de hormonas son altos. Al mismo tiempo, un genómica cascada de eventos que se inicia a través de, por ejemplo, el aumento de frecuencia de disparo de alojamiento y hyperpolarizing respuestas a la serotonina, así como la supresión de las respuestas noradrenérgico conduce gradualmente a la normalización de CA1 excitabilidad. Parte de este proceso de recuperación también es un umbral para mejorar la inducción de LTP de modo que la información llegando a la misma zona unas horas después de que el suceso debe ser lo suficientemente relevantes a fin de superar este umbral mayor, para ser codificada. Esto ayudará a preservar la anterior información codificada. Tanto la fase inicial (que promueve la LTP y depende de las catecolaminas, péptidos y nongenomic MR acciones) y la posterior "preservar" fase (que implican genómica GR-mediada acontecimientos que impiden LTP de ser inducido en ese momento) se supone que son necesarios para eficiente consolidación de la información.

Esta opinión está en consonancia con la mayoría de los datos actuales sobre el papel de las hormonas de estrés en la codificación de la información. Comportamiento estudios en roedores indican que la Sra son más importantes en la inicial (rápido) reacción a la novedad y la adquisición de una tarea de aprendizaje, revisado en [53]. El más grave naturaleza de estos efectos puede ser compatible con nongenomic acciones, aunque esto no se ha investigado hasta ahora. Además de estas más rápido de corticosteroides mediada efectos, las acciones de otros que actúan rápidamente relacionadas con el estrés como factores de noradrenalina y neuropéptidos son, por supuesto, también importante para la codificación de la información, para ver comentarios [54, 55]. Por ejemplo, estudios de comportamiento en roedores han demostrado una muy buena correlación entre la cantidad de noradrenalina liberada en la amígdala basolateral de memoria y rendimiento en una tarea de evitación inhibitoria [56]. Además de estos efectos y aminergic MR-dependiente efectos sobre la reactividad, la estrategia, y la adquisición, también hay amplia evidencia para una función de la lentitud de genes mediada por la hormona de efectos en los procesos de aprendizaje, como se observa en varios paradigmas de aprendizaje, incluido el comportamiento de evitación inhibitoria, el aprendizaje espacial, y reconocimiento de objetos [57 - 60]. El consenso es que las hormonas de estrés en libertad en el contexto de una tarea de aprendizaje de promover la consolidación de la información [53], lo que es diferente de la función de las hormonas de estrés en recuperación (no objeto de este comentario, para su revisión ver [61]]. Experimental indicios apuntan a un papel crítico para GRs en estos aspectos del proceso de aprendizaje. En primer lugar, GR agonistas selectivos como RU 28362 son muy eficaces en la promoción de la codificación de la información [57]. En segundo lugar, la interferencia con el ADN vinculante de los RG homodimers impide corticosterona de ser eficaces en tareas de aprendizaje [62]. En los seres humanos también, niveles elevados de cortisol en el contexto de la situación de aprendizaje son importantes para un óptimo rendimiento de memoria [63].

Cuanto más fuerte sea el valor emocional de la situación estresante, más otras áreas del cerebro se convertirá en juego, en particular, la amígdala núcleos. En ese caso, la probabilidad de LTP facilitado no sólo durante la elevación de los niveles de corticosteroides, sino también después de la normalización de estos niveles aumenta. El retraso en la normalización de efecto de corticosterona a través de un GR que dependen de la mejora de la frecuencia de células de cocción de alojamiento, más fuerte serotoninérgicos hiperpolarización, y la represión de noradrenérgico excitatorios de entrada se convierte en esencial para restringir el comportamiento de respuesta al estrés. Esta última puede ser insuficiente en los individuos con un fuerte impulso simpático pero hypoactive sistema HPA, una situación a menudo se describe a las personas sensibles al desarrollo de trastorno por estrés postraumático [64]. Esto podría contribuir a engraining involuntaria de un evento traumático y la incapacidad de olvidar.

El vínculo entre los estudios electrofisiológicos en la PLP y observaciones de comportamiento es aún tenue. Lo ideal sería que a uno le gustaría estudiar la actividad eléctrica en curso y la posibilidad de inducir LTP tetanic de estimulación en los animales se desplazan libremente, es decir, comportamiento en las situaciones pertinentes. Un factor que complica la situación es que sólo una parte de las sinapsis son parte implicada en el fortalecimiento de sináptica durante el aprendizaje [65], a fin de que la adquisición de datos avanzados y / o métodos de análisis son necesarias para alcanzar el grado de resolución espacial. Sin duda, este tipo de información con respecto a los efectos del estrés en LTP, el aprendizaje y la memoria no es actualmente disponible. Estudios, utilizando estos criterios y teniendo la naturaleza, la intensidad y la fase del estrés, así como la historia de vida del organismo en cuenta, son muy necesarios.