Mediators of Inflammation, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Los niveles plasmáticos de factor de necrosis tumoral-alfa y la interleucina-6 en el trastorno obsesivo compulsivo

Hindawi Publishing Corporation
N. Konuk [1], IO Tekın [2], U. Ozturk [1], L. ATIK [1], N. Atasoy [1], S. Bektas [3], A. Erdogan [1]

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Resumen

Objetivo. Las investigaciones recientes implicados lugar de un mecanismo inmune en la fisiopatología del trastorno obsesivo-compulsivo (OCD). A pesar de la participación cada vez más pruebas de liberación de citoquinas en el TOC, los resultados de los estudios son incompatibles. El objetivo de este estudio fue evaluar los niveles plasmáticos de las citoquinas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6) en pacientes con TOC. Métodos. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α e IL-6 se midieron en 31 libre de drogas para pacientes ambulatorios con TOC, y de 31 años de edad y sexo, con ajuste controles sanos. TNF-α e IL-6 concentraciones en sangre se determinaron mediante inmunoensayo enzimático (ELISA). Resultados. Tanto TNF-α e IL-6 mostraron niveles de aumentos estadísticamente significativos en pacientes con TOC en comparación con los controles (P <.000, P <.001, respectivamente.). Además, la edad de inicio se correlacionó negativamente con el TNF-α (r = -. 402, P = .025) y la duración de la enfermedad se correlaciona débilmente con niveles de IL-6 (r: .357; P: .048) en el grupo de pacientes. Conclusión. OCD pacientes mostraron aumentos de TNF-α e IL-6 en comparación con los niveles de los controles sanos. Este estudio proporciona evidencia de alteraciones en las citoquinas proinflamatory que sugieren la participación del sistema inmune en la fisiopatología de la OCD.

1. INTRODUCCIÓN

Estudios anteriores implicado el papel del sistema inmune en la patogénesis de una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, como la depresión [1], la demencia [2], y la esquizofrenia [3]. Varios parámetros inmune también han sido investigados en algunos trastornos de ansiedad, como trastorno por estrés postraumático [4], trastorno de pánico [5], fobia social [6], y OCD. Los informes recientes han indicado la presencia de alteraciones del sistema inmune en pacientes con TOC. A pesar del fuerte interés en los últimos alteraciones inmunológicas en el TOC, pocos estudios han examinado las citoquinas en este trastorno [7 - 9].

El TOC se caracteriza por la intrusión, no deseada, y pensamientos recurrentes (obsesiones) y / o comportamientos rituales repetitivos (compulsiones). Se ha sugerido que citoquinas proinflamatorias están implicados en la etiopatogenia del TOC. Estos resultados sugieren la existencia de una posible disfunción inmune en el TOC. Si bien algunos autores informaron de una disminución de TNF-α, IL-6, y natural killer (NK) las actividades [8 - 11], otros encuentran aumento de las células NK en pacientes con TOC [12].

Una asociación de TOC con las enfermedades infecciosas y alteraciones en la función inmunológica se examinó por primera vez cuando la gente que se había recuperado de von Ecónomo de la encefalitis comenzó a presentar trastornos neuropsiquiátricos symptomps. Además investigaciones recientes revelaron una asociación entre el TOC y las infecciones por estreptococos. Ha sido la hipótesis de que el subgrupo de niños con OCD se desarrolla la enfermedad tras la infección por el Grupo A β-hemolítico del estreptococo [13].

El más ampliamente investigado citocinas en los trastornos neuropsiquiátricos son TNF-α e IL-6, debido a sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). TNF-α es producido por los macrófagos y monocitos circulantes, y desempeña un papel importante en una variedad de enfermedades infecciosas, inflamatorias, autoinmunes y condiciones [14]. TNF-α también afecta a los procesos centrales directa o indirectamente a través de la estimulación vagal afferents [15 - 17]. Por lo tanto, esta citocina ha ido surgiendo como un importante papel de la CNS función [18]. IL-6 actúa en una variedad de células, la regulación de la respuesta inmune, respuesta de fase aguda, y está implicada en la patogénesis autoinmune y de enfermedad inflamatoria [19]. IL-6 se sintetiza y colocalized con sus propios receptores en el cerebro, y éste se expresa en pequeñas cantidades en el SNC, incluso en ausencia de inflamación [20, 21].

Aunque varios estudios han sugerido la existencia de una asociación entre la OCD los niveles de citoquinas y alteración, los resultados no son consistentes. Por lo tanto, una investigación a fondo del sistema inmunológico en función de OCD aún está justificada. En este estudio hemos medido las concentraciones plasmáticas de IL-6 y TNF-α en pacientes con TOC, con el objetivo de ver si o no la liberación de estas dos citoquinas proinflamatorias y se altera cuando se correlacionan con el tipo de psicopatología, la gravedad, edad de inicio y la duración de la enfermedad.

2. MATERIAL Y MÉTODOS
2,1. Temas

El estudio se realizó entre octubre de 2004 y julio de 2006. Todos los pacientes fueron reclutados de la unidad de psiquiatría ambulatorio de Zonguldak Karaelmas Facultad de Medicina Hospital. El Comité de Ética local aprobó el protocolo de estudio. Todos los sujetos fueron invitadas a participar y por escrito el consentimiento informado. En la evaluación inicial, el grupo de estudio fue evaluado por psiquiatras (autores), utilizando la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV, versión clínica (SCID-I/CV) [22, 23].

Los sujetos fueron excluidos si tienen evidencia de lesión traumática, clínicamente inestable enfermedad médica, como insuficiencia hepática o renal, una historia de convulsiones, traumatismo craneoencefálico o accidente cerebrovascular, infección activa, alergia, enfermedad reumatoide, el cáncer, así como cualquier otra enfermedad primaria interferir con funciones inmunitarias. Los pacientes que estaban usando agentes psicotrópicos (antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos) y / o analgésicos (incluidos los antiinflamatorios no esteroideos) en los últimos 3 meses fueron excluidos del estudio. Los pacientes que tenían historia de alcoholismo o abuso de sustancias pesadas y el hábito de fumar cigarrillos también eran excluidos. Los pacientes de fumar cigarrillos más de 20 por día se consideraron fumadores pesados.

Cincuenta y tres pacientes consecutivos con OCD se incluyeron en el estudio. Diez pacientes fueron excluidos ya que no se libre de drogas al inicio del estudio, seis pacientes excluidos ya que tienen la enfermedad médica se ha mencionado anteriormente, y cinco se negaron a participar. Un paciente excluidos a causa de la extrema valor de IL-6. La muestra final abarcó 31 pacientes (17 mujeres y 14 varones, edad media 33,4 ± 10,9 años, rango 21-64 años). Seis de los pacientes eran libres de drogas y 25 pacientes fueron de drogas ingenuo a la entrada de estudio. De los pacientes el 38,7% tenía un trastorno depresivo y el 35,4% tenía trastornos de ansiedad comorbid. El sexo y la edad 31 corresponde comparación sujetos sanos fueron reclutados de la universidad del personal del hospital y amigos de los funcionarios (15 mujeres y 16 varones, edad media 32,7 ± 8,5 años, rango 19-60 años) como controles.

La severidad de los síntomas fue evaluada por medio de la Yale Brown obsesivo-compulsivo Escala (Y-BOCS), [24]. Los niveles de depresión y la ansiedad también se evaluó mediante la Hamilton Anxiety Rating Scale [25] y 17 del día, Hamilton Depression Rating Scales [26], que se han valorado por los médicos. Estas escalas se han demostrado ser válidos y fiables en población turca estudios [27, 28].

2,2. Elisa

Diez heparinized ml de sangre venosa se recogieron con los tubos de plástico sujetos a 08,00 horas muestras de sangre se santrifuged a 3000 rpm (diámetro de rotor: 16 cm) y se preservaron a -80 ° C. Los análisis se realizaron por los inmunólogos, que fueron ciegos a la condición de las muestras. IL-6, TNF-α inmunoensayo enzimático (ELISA) se adquirieron kits de Biosource International Inc (Camarillo, Calif, EE.UU.) y se utiliza de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La mínima dosis detectables de TNF-α e IL-6 son 1,1 pg / ml, 2,2 pg / ml, respectivamente. No hay reactividad cruzada con otras citoquinas. Todas las muestras se analizaron por duplicado.

2,3. Estadísticas

Los resultados fueron analizados en el ordenador utilizando el paquete estadístico para las Ciencias Sociales para la liberación de Windows 11,01, Chicago, Illionis (cliente no. 114094). Los datos fueron expresados como media ± desviación estándar. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para evaluar la normalidad de los datos de los pacientes TOC (TNF-α, p = .031, IL-6: P = .000). Pacientes y controles de los resultados de estas pruebas se compararon mediante el Mann-Whitney U test, ya que los datos no se distribuyen normalmente. Las diferencias se consideraron significativas cuando el valor de p fue inferior a .05. Todas las pruebas se realizan dos colas. Además de correlación de Spearman se realizaron pruebas con el fin de probar intercorrelations entre los hallazgos clínicos, tales como Y-BOCS total de las puntuaciones y subescala de edad, la edad media de inicio de síntomas, la duración de la enfermedad, y los niveles de citoquinas en el TOC.

3. RESULTADOS

Demografía y características clínicas de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Hubo un total de 62 temas, entre ellos 31 pacientes (17 mujeres y 14 varones) y 31 sujetos control sanos (15 hembras y 16 varones). El promedio de edad (± desviación estándar) de los pacientes y sujetos control fueron 33,4 (± 10,9) y 32,7 (± 8,5) años, respectivamente. No hubo diferencias significativas grupo entre los pacientes y los controles de la edad y el sexo (P> .05). La edad media al inicio de síntomas obsesivo-compulsivos fue 22,8 ± 10,7 años, con una duración de la enfermedad de 10,6 ± 10,6 años en la entrada. El Y-BOCS puntuación total fue 23,3 ± 8,8 (mínimo 8, máximo 40), la obsesión subescala puntuación total fue de 11,9 ± 4,0, y la compulsión subescala puntuación total fue de 11,4 ± 5,2. Los más frecuentes fueron obsesiones agresivas (78,9%), y las compulsiones más comunes son la limpieza (68,7%) y control (46,9%).

Las diferencias en las variables del sistema inmunológico entre los pacientes con TOC y los sujetos control se muestran en la Tabla 2.

La edad de inicio se correlacionó negativamente con el TNF-α (r = -. 402, P = .025). Hubo correlación positiva débil entre la duración de la enfermedad y niveles de IL-6 (r: .357; P: .048). Ningún otro se encontraron correlaciones entre las características clínicas con cualquiera de los parámetros inmunes.

Al grupo se reanalyzed en términos de un inicio de la enfermedad, los pacientes con un inicio precoz antes de los 14 años había mucho más elevado de TNF-α niveles que los pacientes con inicio nonearly (P = .018). No paramétrico de Kruskal Wallis con las pruebas de ajuste de Bonferroni corrección se realizaron para evaluar si las diferencias son significativas en comparación entre dos grupos (P <.0016) (inicio temprano, nonearly inicio y grupos de control). Los niveles de TNF-α (16,8 ± 9,0, 9,9-39,2) y la IL-6 (16,9 ± 16,0, 6,5-54,9) fueron significativamente aumentado de aparición temprana en comparación con el grupo nonearly inicio y controles sanos (Kruskal Wallis, Asymp. Sig. P <.000 para ambos TNF-α e IL-6). En cambio no hubo aumento significativo de TNF-α e IL-6 entre nonearly inicio y controles sanos.

4. DISCUSIÓN

En nuestra investigación TNF-α e IL-6 niveles plasmáticos fueron significativamente mayores en pacientes con TOC comparados con controles sanos. Nuestros resultados corroboran los hallazgos de estudios previos sobre la alteración inmunológica en el TOC [7 - 13]. Sin embargo hasta la fecha en la literatura se han limitado a estudios de alteraciones de las citoquinas y los resultados son contradictorios. Para nuestra búsqueda en Medline llegamos a sólo cuatro estudios de investigación plazma los niveles de TNF-α en pacientes con TOC. La observación de un aumento de TNF-α en la producción presente estudio no está en conformidad con estos cinco los resultados del estudio que se encuentra la disminución de TNF-α en los niveles plasmáticos de los pacientes con TOC [9 - 11, 29]. TNF-α es una de las principales citoquinas inflamatorias en la respuesta inmune y. Las alteraciones de las vías serotoninérgicos han sido durante mucho tiempo se puso de manifiesto en el TOC [30].

Se ha demostrado que el TNF-α puede provocar variaciones neurotransmisor central de la actividad, y viceversa neurotransmisores que puede modular la expresión. Mejoramiento de la función de transportador de serotonina de TNF-α también ha informado de Mössner et al. [31]. Por otra parte, es posible la inducción de TNF-α expresión de serotonina se ha demostrado en astrocitos del hipocampo de ratas [31, 32]. Desde existencia de la comunicación multidireccional entre el sistema inmune y el sistema nervioso central se ha demostrado, la alteración en la función inmunológica en OCD reflejaría un cambio en la neurotransmisión.

Los resultados del estudio de los niveles plasmáticos de IL-6 también han sido contradictorias. Aunque la mayoría de los estudios no han encontrado una alteración en IL-6 en los niveles plasmáticos OCD [7, 11, 33] que hemos detectado un aumento en niveles de IL-6. Las incoherencias en las mediciones de citocinas puede deberse a diferencias en las metodologías. Por ejemplo la toma de muestras de LCR en lugar de plasma en el estudio de Carpenter et al. [33] puede ser la causa de sus resultados negativos. Como los niveles plasmáticos de IL-6 medido sólo una vez en el presente estudio que no puede reflejar los valores de IL-6 a lo largo del día se podría explicar las diferencias entre los resultados.

Desde TNF-α e IL-6 son las principales citoquinas proinflamatorias y nuestros hallazgos de los niveles sanguíneos más altos de estas dos citoquinas apoyo a las pruebas de activación inmune en curso OCD que la activación inmune pueden estar involucrados en la patogénesis de la OCD, la mayoría de los estudios que han informado de una normal, o sea, un aumento de citoquinas proinflamatorias en lugar de una disminución en otros trastornos psiquiátricos, es decir, la depresión mayor y la esquizofrenia, apoyan esta hipótesis [34 - 36]. Por otra parte el aumento de la prevalencia de enfermedades autoinmunes y de anticuerpos antinucleares y anticuerpos anticytoplasmic sérica elevada IL-6 concentración, y una asociación con antígenos HLA se ha encontrado en pacientes esquizofrénicos [37]. Estos resultados también son característicos de aparente enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide. Aunque los niveles séricos elevados de TNF-α e IL-6 en los pacientes con TOC de nuestro estudio podrían ser sugerentes de un proceso autoinmune en curso, el mecanismo subyacente en las alterado los niveles de citocinas se desconoce en la actualidad. Desde el desencadenamiento de un proceso autoinmune depende de la inadecuada acción de determinadas citoquinas que afectan a diversas funciones inmunológicas, estudios en pacientes con TOC evaluar los niveles de otras citocinas o respuestas celulares son necesarios.

Otra importante observación en el presente estudio fue que las variables clínicas del TOC se relacionan con alteraciones específicas en los parámetros inmunes. El aumento de IL-6 en la producción de nuestra muestra aún puede ser una de las características de un subgrupo particular de pacientes con TOC como especuló en la literatura [38], o un estado factor gravemente enfermos de TOC pacientes, como hemos encontrado correlación entre la duración de la enfermedad y la IL -6 Producción. Hemos encontrado, además, que los pacientes con una infancia inicio de TOC (<14 años) había un mayor nivel de TNF-α que los pacientes con nonearly inicio. Alteraciones inmunológicas parecen ser diferentes en niños y pacientes adultos probablemente reflejan diferentes mecanismos fisiopatológicos, como la autoinmunidad. No hemos encontrado ninguna correlación entre otras citoquinas y la gravedad de la enfermedad, la existencia de comorbid depresión, ansiedad, y los antecedentes familiares de TOC.

La inclusión de los pacientes no tratados OCD en este estudio podría explicar los resultados discrepantes de otros estudios. La evidencia sugiere que los fármacos como las benzodiacepinas [39], antidepresivos [40], y los antipsicóticos [41] pueden tener una influencia significativa sobre el funcionamiento del sistema inmunológico. Varios estudios informaron la normalización de los cambios en un número de células NK y el nivel de IL-6 en pacientes con depresión crónica siguientes selectiva de serotonina reuptake inhibidores de tratamiento [42]. Sin embargo, Barber et al. No se observó ningún cambio en los linfocitos T-subconjuntos durante la clomipramina en el tratamiento crónico OCD pacientes [43]. La olanzapina, un antipsicótico atípico, que comparte similitudes con la clozapina en su estructura química y los receptores de neurotransmisores vinculante perfiles, también se ha demostrado que causa el deterioro inmune celular [41]. Es interesante que estos fármacos también inducir síntomas obsesivo-compulsivos en una parte de los pacientes psiquiátricos durante el curso del tratamiento [44].

Un número más elevado de comorbilidad en nuestro estudio muestra (especialmente la presencia de trastorno depresivo comorbid) podría ser tomado en cuenta para explicar la diversidad de los resultados. En estudios anteriores, la depresión por sí sola se muestra a suponer cambios en el funcionamiento inmune de los pacientes [45]. Los resultados del presente estudio están en consonancia con los informes que indican un aumento en la producción o secreción de IL-6 e IL-l en los sujetos con depresión mayor [42]. Sin embargo, no hemos podido encontrar ninguna correlación entre la existencia de comorbid depresión o HAM-D resultados de los pacientes y los niveles de citoquinas.

Dado que el tamaño de los actuales grupos de estudio fue relativamente pequeño, no puede pretender que una alteración puede ser detectada en todos los pacientes con TOC. Asimismo, como los niveles plasmáticos de estas citoquinas medido sólo una vez, no podemos decir con decisión que los valores son más altos que los niveles medios a lo largo del día. Es posible, sin embargo, que otras citoquinas que IL-6 y TNF-α podrían participar en este proceso que constituye otra limitación de este estudio, ya que no hemos podido llevar a cabo ensayos adicionales para las citoquinas.

Se ha postulado que el TOC puede ser una manifestación de poststreptococcal autoinmunidad, y se sabe que los individuos con patología autoinmune o sistemático enfermedades autoinmunes a menudo presentan un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y TNF-α [46]. Nuestras observaciones confirman un aumento de IL-6 y TNF-α producción, sin embargo en contradicción con disminución de la producción de citoquinas proinflamatorias, apoyar la postulación de un mecanismo autoinmune en el TOC. Dado que la compleja red de procesos responsables de la regulación de citoquinas no es probado y que tienen varias actividades biológicas, su importancia como reguladores de la fisiología del cerebro no ha entendido aún así, determinar la importancia de las alteraciones en la actividad inmune en el TOC es necesario .

5. CONCLUSIÓN

En conclusión, nuestros resultados muestran un aumento en la producción de las citocinas proinflamatorias, IL-6 y TNF-α en pacientes con TOC. Sobre la base de las recientes conclusiones de anormalidades inmunes en la patogenia de la OCD [47, 48], los resultados presentes son de gran importancia que pone de manifiesto la necesidad de seguir investigando en este campo. Comprensión de alteración del perfil de citoquinas en el OCD puede ayudar a dilucidar el papel de la inflamación y también conducir al diseño de nuevas modalidades terapéuticas para esta enfermedad.