Journal of Medical Case Reports, 2007; 1: 9-9 (más artículos en esta revista)

Un posible nuevo síndrome con el crecimiento de secretar la hormona pituitaria adenoma, poliposis colónica, lipomatosis, Lentiginosis y carcinoma renal en asociación con familiares testiculares de células germinales malignidad: Presentación de un caso

BioMed Central
L Phuong Mai (maip@mail.nih.gov) [1], Larissa Korde (Kordel@mail.nih.gov) [1], Joan Kramer (jlk_otd@yahoo.com) [1], junio de Peters (petersju @ mail . nih.gov) [1], Christine Mueller M (muellerc@mail.nih.gov) [1], Susan Pfeiffer (susan@karpfrosh.com) [2], Constantine A Stratakis (stratakc@mail.nih.gov) [3], Peter A Pinto (pintop@mail.nih.gov) [4], Gennady Bratslavsky (bratslag@mail.nih.gov) [4], María Merino (mjmerino@mail.nih.gov) [5], Peter Choyke (pchoyke@mail.nih.gov) [6], W Marston LINEHAN (linehanm@mail.nih.gov) [4], Mark H Greene (greenem@mail.nih.gov) [1]
[1] Subdivisión de Genética Clínica, División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU.
[2] Incorporated Westat, Rockville, Maryland, EE.UU.
[3] Sección de Endocrinología y Genética, Subdivisión de Endocrinología del Desarrollo, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU.
[4] Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU.
[5] División de Laboratorio y Patología, Instituto Nacional del Cáncer, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU.
[6] Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU.

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Resumen
Fondo

Germinales testiculares de células de cáncer no ha sido definitivamente vinculado a ninguna conocida susceptibilidad a cáncer hereditario desorden. Familiar de cáncer testicular en presencia de otros hallazgos en afectados y no afectados los miembros de la familia podría indicar una previamente identificado el síndrome de cáncer hereditario.

Asunto presentación

El paciente fue diagnosticado con un seminoma testicular izquierda a la edad de 28, y tratados con orquiectomía izquierda adyuvante seguida de radiación de cobalto. Su historia familiar es importante para el seminoma testicular a su hijo, el cáncer de vejiga en su hermana, lipomatosis y en su padre. Su evaluación como parte de un estudio etiológico familiar de cáncer testicular reveló múltiples pólipos de colon (adenomatosa, hiperplásico, y hamartomatous) primero se encuentra en su 50 s, lipomas múltiples, múltiples lesiones en la piel hiperpigmentada, riñón izquierdo cáncer diagnosticado a la edad de 64, y un crecimiento - la producción de hormona de adenoma hipofisario con diagnóstico de acromegalia asociados a la edad de 64. La paciente fue sometida a pruebas genéticas para el síndrome de Cowden (gen PTEN), Carney complejo (gen PRKAR1A), y neoplasia endocrina múltiple, síndrome de tipo 1 (MEN1 gen); deletéreos no se identificaron mutaciones.

Discusión

La constelación de benignos y los tumores malignos en el contexto de este familiar del paciente cáncer testicular planteó la posibilidad de que estos podrían ser manifestaciones de una conocida susceptibilidad hereditaria síndrome de cáncer, sin embargo, las pruebas genéticas para los tres síndromes que fueron más probable para explicar estos hallazgos no muestran ninguna mutación. Por otra parte, esta familia del fenotipo podría representar un nuevo trastorno de la susceptibilidad de enfermedad neoplásica. Esta posibilidad no puede ser evaluado definitivamente sobre la base de un único caso clínico; observaciones adicionales y los estudios son necesarios para investigar esta hipótesis.

Fondo

Testicular tumor de células germinales (TGCT) es la neoplasia más común en EE.UU. adolescentes y los adultos jóvenes varones edades 15-45. TGCT factores de riesgo incluyen antecedentes familiares, antecedentes personales de los previamente diagnosticados TGCT, criptorquidia y otros trastornos de la diferenciación urogenital masculino [1].

Aproximadamente 1-3% de las personas con TGCT informe ≥ haber afectado un pariente en primer grado. El riesgo relativo de TGCT es mayor entre hermanos que entre los padres o hijos de las personas afectadas [1], lo que sugiere la posibilidad de la heterogeneidad genética y las influencias ambientales. Segregación análisis sugiere que la susceptibilidad genética es importante en TGCT familiar, con estudios recientes que indican que varios loci genéticos de baja penetrancia que actúen de concierto contribuir a la agregación familiar de esta patología [2]. Aunque TGCT ha sido implicado en una serie de trastornos genéticos, no ha sido definitivamente vinculado a ningún conocido síndrome de cáncer hereditario [3].

Por último, las personas con TGCT se observó que ha aumentado los riesgos de ciertos tipos de cáncer, incluido el páncreas, riñón, vejiga urinaria, tiroides, tejido linfático, la leucemia, los tejidos conectivo y [4]. A pesar de que el exceso de riesgo de varias de estas neoplasias se ha atribuido a las complicaciones tardías de tratamiento para el cáncer testicular, la posibilidad de que TGCT es parte de un síndrome familiar que incluye otros tipos de cáncer no pueden ser destituidos.

Hemos establecido la causal de estudios multidisciplinario familiar de cáncer testicular en 2002 (NCI Protocolo 02-C-0178) para identificar posibles cáncer testicular genes de susceptibilidad y caracterizar con mayor precisión el fenotipo clínico de los familiares de cáncer testicular síndrome. En el curso de este estudio, nos encontramos con una familia con seminoma en un padre e hijo, y una constelación de provocación de otros tipos de cáncer y las condiciones benignas en el padre. El caso siguiente informe resume nuestro intento de explicar estos resultados sobre la base de un conocido trastorno de la susceptibilidad del cáncer.

Caso clínico

El proband fue a 63 años de edad, varón de raza caucásica que presentó a la NCI Subdivisión de Genética Clínica en octubre de 2004 para la evaluación familiar de cáncer testicular. Él desarrolló una izquierda pura seminoma testicular a la edad de 28 (por los expedientes médicos; patología no estaba disponible para su revisión), quien se sometió a una orquiectomía radical izquierda seguida de irradiación de cobalto adyuvante para el retroperitoneo, y se ha mantenido libre de cáncer testicular.

En su comparecencia inicial NIH visita, el paciente informó de la resección de pólipos de colon múltiples en colonoscopias sucesivas, a partir de sus primeros 50 s. Materiales de varios pólipos extirpados fueron examinados en el NIH Laboratorio de Patología, y puso de manifiesto una mezcla de poliposis, de 5 de pólipos adenomatosos, pólipos 2 hamartomatous (Figura 1a], y múltiples pólipos hiperplásico.

El examen físico reveló una muscular, mesomórfica hombre blanco (él es un ávido carrocero), con múltiples lipomas subcutánea en las extremidades y tronco. Tenía múltiples marrón oscuro a negro, con forma irregular pigmentadas macules en el pecho, espalda, brazos y piernas, que eran clínicamente sugestivas de displasia nevus. Biopsia de los más atípicos clínicamente lesión mostró una lentigo simple, sin atipia melanocíticos. Relacionadas con el Protocolo de sangre trabajo, incluida la testosterona, estradiol, la química panel, antígeno prostático específico, alfa-fetoproteína, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante, y beta-HCG, eran normales. La ecografía de testículo derecho mostró principios de microlitiasis. Tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis reveló una inesperada izquierda inferomedial masa renal (figura 2b], que fue confirmado por resonancia magnetica. Una evaluación más profunda del riñón izquierdo en masa ha recomendado, pero no perseguido debido a otros problemas médicos.

Regresó para una visita programada clínica de un año más tarde y comunicó que había un elevado de hormona de crecimiento (GH) a nivel detectado durante un complementarios o alternativos de evaluación de salud. El paciente también declaró que su cabeza y las manos ha sido "más grande". Informó teniendo diversos suplementos dietéticos, ninguno de los cuales se encontró que contienen andrógenos una vez realizada la revisión de sus ingredientes, así como de gel de testosterona, que se inició en el momento de su complementarios o alternativos de evaluación de salud debido a un bajo nivel de testosterona sérica. El examen, había una apariencia acromegálicos, sobresaliendo entre ellos supra-orbital cordilleras, un prognathic mandíbula, nariz amplia y difusa de tejidos blandos engrosamiento de las manos, todos los cuales fueron juzgados clínicamente a ser más prominente en comparación con el año anterior.

Estudios de laboratorio demostraron un normales de glucosa en ayunas, niveles elevados de factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) [943 ng / ml; rango normal 71-290 ng / ml] y la proteína de unión de IGF-3 [8,4 μ g / ml; rango normal 3.2-6.6 μ g / ml]. Una pituitaria resonancia magnética descubrió una hypoenhancing, difusamente-pituitaria ampliada de aproximadamente 2 cm, en consonancia con un adenoma (figura 2a]. Un seguimiento de CT renal mostró la izquierda en masa inferomedial riñón ha aumentado en comparación con el estudio realizado el año anterior; las glándulas suprarrenales eran normales.

El 23 de enero de 2006, la paciente fue sometida a trans-esfenoidal resección de la masa pituitaria, produciendo una productora de GH adenoma. El 22 de febrero de 2006, se sometió a una nefrectomía izquierda para una fase III, mal diferenciado carcinoma de células renales, con características sarcomatoide (Figura 1b]. En noviembre de 2006, sus niveles de la hormona del crecimiento ha vuelto a la normalidad, y no tenía pruebas periódicas de cáncer de riñón.

Historia familiar detallada examen reveló un hijo con seminoma (confirmado por el informe fuera de patología) a la edad de 34 (libre de cáncer a la edad de 36), y una hermana que desarrolló cáncer de vejiga urinaria (certificado de defunción de confirmación) a la edad de 53. Su hijo no tenía pruebas de lipomatosis múltiple o Lentiginosis a examen en el momento de estudiar la matrícula, y ha tenido una colonoscopia de cribado negativa. El padre del proband se informó de que lipomatosis, pero era fallecido. No hay historia de otros benignos o tumores malignos reportados en el resto de la familia.

Sobre la base de su historia personal de cáncer múltiple, un adenoma hipofisario, múltiples lesiones en la piel pigmentada, lipomas múltiples, y múltiples pólipos de colon con diversos histología, la paciente fue sometida a pruebas genéticas para el síndrome de Cowden (el gen PTEN), Carney complejo (el gen PRKAR1A) , Y neoplasia endocrina múltiple, síndrome de tipo 1 (o el MEN1 Menin gen). Germinal no se detectaron mutaciones en alguno de estos genes.

Discusión y conclusiones

Nuestra paciente presentó con múltiples malignos y neoplasias benignas incluida la izquierda seminoma testicular, riñón izquierdo de carcinoma de células renales, una hormona de crecimiento-adenoma hipofisario secretor, múltiples lesiones en la piel pigmentada, lipomas, pólipos de colon y con mayor o menor histología (adenomatosa, hiperplásico, y hamartomatous). El hijo del proband ha cáncer testicular y microlitiasis, pero ninguno de los otros tumores, y su padre se informó de que había lipomatosis. El fenotipo clínico del síndrome de TGCT familiar, tal como se entiende actualmente, se compone de un sitio específico de la predisposición a TGCT y no parece incluir a un mayor riesgo para otros benignos o tumores malignos [1, 3]. Diversos aspectos de disgenesia testicular y genitourinarias desarrollo han estado implicados en la patogénesis de TGCT familiar, pero esta hipótesis no probada sigue siendo en la actualidad. Como parte del protocolo en virtud del cual la actual familia es visto, hemos evaluado 136 miembros de 35 de varias familias TGCT caso, incluidos 56 hombres con un historial de TGCT, la constelación de anormalidades visto en el proband informó de aquí es único en nuestra experiencia (Korde L, Kramer J, Mueller CM, Greene y MH, comunicación personal). Por lo tanto, la posibilidad de que los tumores observados en este paciente no reconocidas representan manifestaciones de los familiares TGCT síndrome parece poco probable.

Hemos examinado si estas observaciones podría explicarse sobre la base de una conocida susceptibilidad genética del cáncer desorden y considera que el síndrome de Cowden, Carney complejo, y neoplasia endocrina múltiple tipo 1 merecía un examen serio en este sentido, aunque ninguno puede representar para el conjunto de los resultados descritos aquí (Tabla 1].

Síndrome de Cowden (CS), una enfermedad autosómica dominante asociada con mutaciones en el PTEN gen supresor tumoral en el cromosoma 10q10.22-23, se asocia con elevados riesgos de mama y cáncer de tiroides, así como diversos tumores benignos incluidos hamartomatous pólipos gastrointestinales, lipomas , Gigante de los fibroadenomas de mama, hemangiomas, múltiples y de aparición temprana uterino leiomyomas [5]. El cáncer de riñón y neoplasia testicular han sido observados en pacientes con CS, pero su asociación con este síndrome sigue siendo carece de fundamento. Nuestro paciente tuvo múltiples lipomas y hamartomatous pólipos de colon, que son coherentes con CS, pero su cáncer renal y adenoma hipofisario no puede explicarse fácilmente sobre esa base. El paciente de cáncer de riñón se encuentra en una zona del riñón que es probable que hayan sido incluidas dentro del campo de radiación entregada al retroperitoneo (puerto películas no pudieron ser localizados). Aumento del riesgo de segundo primaria el cáncer de riñón (RR = 2,8, IC 95% 2,1-3,8) TGCT entre los pacientes tratados con el post-operatorio de radiación ha informado [4]. Por lo tanto, el cáncer renal podría ser una complicación tardía de la terapia contra el cáncer, en lugar de un componente de un síndrome genético. La paciente fue sometida a pruebas genéticas comerciales para germinal mutaciones en el gen PTEN, sin mutación detectada. Sin embargo, una mutación se identifica por pruebas convencionales en sólo el 80% de los pacientes que cumplen los criterios clínicos CS, ya que puede tener una gran supresión o mutaciones en la región promotora de PTEN. En consecuencia, CS no ha sido completamente excluidos, pero este diagnóstico es poco probable ya que su familia no cumple los criterios diagnósticos clínicos.

Complejo de Carney (CNC) es un síndrome de neoplasia múltiple se caracteriza por lesiones en la piel (por ejemplo, Lentiginosis, nevus compuestos y nevus azul), psammomatous melanotic schwannoma, myxomas cardíaca, de células grandes calcificante tumores de células de Sertoli y tumores de células de Leydig del testículo, como así como los tumores endocrinos, incluido el principal pigmentada enfermedad nodular adrenocortical y adenoma hipofisario, la mayoría de los cuales son productores de GH [6, 7]. CNC se asocia con mutaciones de línea germinal en el gen PRKAR1A en el cromosoma 17q22-24, que se detectan en el 50-65% de pacientes CNC [6]. Aproximadamente el 30% de CNC familias se han vinculado a un locus de susceptibilidad en el cromosoma 2p16 (CNC2), pero el gen en este lugar aún no ha sido identificado. Nuestro paciente tuvo una productora de GH adenoma hipofisario y cáncer testicular. Sin embargo, la CNC no se incluyen los pólipos de colon, lipomas o cáncer renal reconocido entre sus manifestaciones. Él se sometió a pruebas de detección de mutaciones de línea germinal en el gen PRKAR1A; no se identificó la mutación.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) incluye los tumores de las paratiroides, páncreas endocrino, la hipófisis anterior, las glándulas suprarrenales, y tumores carcinoides del tracto gastrointestinal. Se asocia con mutaciones de línea germinal en el gen MEN1, en el cromosoma 11q13 [8]. Adenomas de hipófisis anterior, aproximadamente 1 / 4 de los cuales son productores de GH, se encuentran en un 10% -60%, lipomas múltiples y se encuentran en alrededor del 30% de los pacientes con MEN1 [8]. Tanto el paciente y su padre había múltiples lipomas. El padre no se sabe que se han manifestado otros signos o síntomas que sugieran la presencia de MEN1. La paciente fue sometida a pruebas de mutación germinal del gen MEN1, con mutación no detectada.

AIP (que codifica para el receptor de aril hidrocarburos-que interactúan las proteínas) ha sido implicado recientemente como una baja penetrancia-, familiares adenoma hipofisario susceptibilidad genética [9]. Aunque no hay otros casos de adenoma hipofisario en esta familia, es que actualmente no sabe si otros tumores producen en exceso en adenoma hipofisario parentela. Por lo tanto, a prueba la paciencia de mutaciones en AIP; ninguno se detectaron (CA Stratakis, comunicación personal).

Por último, testicular tumor de células germinales ha sido descrita en pacientes acromegálicos [10]. Cáncer renal, cáncer de colon y pólipos de colon se ha informado de que se produzca en exceso en la acromegalia, sin embargo, los pólipos observados en los pacientes acromegálicos son adenomatosa o hiperplasia; hamartomatous pólipos no se han descrito en este contexto [11, 12]. Nuestra paciente seminoma es poco probable estar relacionada con acromegalia, dada la secuencia temporal de los acontecimientos, y ni tampoco Lipomatosis Lentiginosis forman parte de la acromegalia fenotipo. Sin embargo, no podemos descartar la posibilidad de una asociación entre la acromegalia, ya sea cáncer renal y / o hiperplasia adenomatosa de colon y pólipos en este paciente.

Si bien nuestro paciente tenía algunas de las características clínicas asociadas con cada uno de estos trastornos de la susceptibilidad del cáncer, ninguno puede por su cuenta todo el fenotipo clínico, y pruebas de mutación germinal de los tres genes implicados en las enfermedades hereditarias fue negativo. Convencionales ensayos clínicos mutación no puede tener para detectar una mutación en uno de estos genes, sin embargo, este riesgo es pequeño ya que su familia no cumple los criterios clínicos de diagnóstico para cualquiera de estos síndromes. Él podría representar una presentación atípica de algún otro conocido, múltiples benigna y la neoplasia maligna susceptibilidad trastornos (por ejemplo, síndrome de poliposis juvenil, síndrome de Peutz-Jeghers, telangiectasia hemorrágica hereditaria, o MYH-poliposis adenomatosa); evaluación de la investigación de un espectro más amplio de genes es actualmente en curso. O, puede tener varias co-existentes-pero no vinculados etiologically condiciones, por ejemplo, familiares de cáncer testicular; acromegalia con cáncer renal y los pólipos de colon, y lipomatosis idiopática.

La última posibilidad es que esta familia del fenotipo representa una novela neoplasia susceptibilidad desorden, de los cuales TGCT es un componente importante. Por supuesto, esta hipótesis no puede ser probado sobre la base de un solo caso. Esperamos con interés las futuras observaciones de otros investigadores clínicos, en respuesta al informe que hemos dispuesto en el mismo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

PM tiene la responsabilidad primordial de la redacción del manuscrito. LK, JK, y MHG fueron responsables por el diseño y el funcionamiento del Cáncer testicular familiar de estudios, han contribuido a esta evaluación del paciente, y han contribuido a escribir el manuscrito. JP, CM, SP y han participado en esta evaluación del paciente, el consejo genético, y la recopilación de datos y el historial médico de abstracción. CS evaluado el paciente para acromegalia y se lleva a cabo pruebas genéticas para Carney complejo, HOMBRES 1, familiar y adenoma hipofisario. PP, WML, GB, MM, PC y participaron en el paciente la evaluación clínica y tratamiento. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final

Agradecimientos

Los autores expresan su más profundo agradecimiento a todos los participantes en nuestro familiar Cáncer testicular estudio, sin cuya contribución desinteresada de tiempo, energía, y la aceptación de que se produzcan perturbaciones en la vida cotidiana de este proyecto de investigación no podría haber sido realizada. Por escrito el consentimiento informado se obtuvo de los pacientes tanto para la publicación del caso, así como para el uso de imágenes clínicas en el presente informe. Estamos especialmente en deuda con él y para sus familiares por su singular contribución a nuestra investigación. Por último, el trabajo duro y la dedicación del personal de apoyo a la investigación de Westat, Inc, incluidos Ron Kase, Rissah Watkins, Mittl y Beth Ann Carr, se agradece.

Esta investigación fue financiada por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, y con el apoyo de contrato N02-CP-11019-50, con Westat, Incorporated.