Mediators of Inflammation, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Factor de crecimiento tipo insulina (IGF)-I y la insulina en el crecimiento normal y Restringidos Madre / lactante

Hindawi Publishing Corporation
Ariadne Malamitsi-Puchner [1], Despina D. Briana [1], Dimitrios Gourgiotis [2], Maria Boutsikou [1], Karl-Philipp Puchner [1], Stavroula Baka [1], Antonios Marmarinos [2], Dimitrios Hassiakos [1]

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Resumen

Factor de crecimiento tipo insulina (IGF)-I y la insulina son esenciales para el crecimiento fetal. Se investigaron los cambios perinatal de ambos factores en 40 madres y sus 20 apropiadas para la edad gestacional (AGA) y 20-el crecimiento intrauterino restringido-(RCIU) fetos y recién nacidos en el día 1 (N1) y el día 4 (N4) posparto. Fetal y N1, pero no N4, IGF-I se incrementaron los niveles de AGA (P <.001 y p = .037, resp.). N1 niveles de insulina fueron menores en RCIU (P = .048). Materna, fetal, y N1, IGF-I, fetal y los niveles de insulina correlacionó positivamente con centiles personalizada (r = .374, P = .035, r = .608, P <.001, r = .485, P = .006 , Y r = .654, P = .021, resp.). Mujeres lactantes presentan elevados fetal y N4 IGF-I (p = .023 y P = .016, resp.). Correlaciones positivas de la maternidad, fetal, neonatal y de IGF-I, fetal y los niveles de insulina personalizada con centiles subrayar la implicación de ambas hormonas en el crecimiento fetal. RCIU infantes presentes aumentando gradualmente IGF-I. Superior de IGF-I se documentan los niveles en las mujeres.

1. INTRODUCCIÓN

Fetal y neonatal de crecimiento es un complejo proceso en el que participan factores genéticos, nutricionales, hormonales y factores ambientales [1]. Es fuera de duda que la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) se asocia con aumento de la morbilidad no sólo en el período neonatal, sino también en la infancia y más tarde en la vida adulta [1 - 3]. Sin embargo, a pesar de amplias investigaciones, la regulación de crecimiento fetal humano sigue siendo poco clara [1].

Dos hormonas péptido, que comparten homología estructural, (factor de crecimiento tipo insulina (IGF)-I y la insulina), parecen ser los más importantes endocrinos reguladores del crecimiento fetal [4]. IGF-I, que es producido por fibroblastos y otras células mesenquimales de origen, tiene muchas mitogénica medidas, entre ellas la estimulación del crecimiento celular, proliferación, diferenciación y [5]. También muestra efectos anabólicos, el aumento de la glucosa y la captación de aminoácidos [6] y parece ser la dominante-la promoción de crecimiento durante el factor fase de rápido crecimiento somático a finales de la gestación [7]. En el feto, IGF-I son las concentraciones de nutrientes influenciado emitido a través de la placenta en lugar de por la hipófisis fetal de hormona de crecimiento (GH) [8].

El papel de la insulina en el crecimiento fetal también ha sido claramente identificados [9]. Insulina puede aumentar el crecimiento fetal, estimulando la producción de IGF-I [8]. Fetal de insulina y el IGF-I actuar sinérgicamente para mejorar la absorción y la utilización de sustratos de los tejidos fetales [8]. En el RCIU embarazos, los cambios del sustrato de insulina y el IGF-I pueden atribuirse en gran medida a la mala nutrición con la mayoría de los estudios que demuestren bajo suero IGF-I y los niveles de insulina a finales de la gestación y en el momento del nacimiento [10].

En la vida postnatal, la nutrición, la insulina y el IGF-I en gran parte todavía regulan el crecimiento [11]. Circulantes de IGF-I los niveles de aumentar rápidamente después del nacimiento, principalmente como consecuencia de la aparición de GH estimulada IGF-I la producción por el hígado [8]. Esta hipersecreción de GH transitoria podrá conducir el crecimiento inicial de aceleración que se produce en algún grado en casi todos los PEG [10].

En este estudio se exploró, por primera vez a nuestro conocimiento, los cambios concomitantes de estos dos péptidos hormonas en la madre / lactante de RCIU y apropiado para la edad gestacional (AGA) embarazos, en momentos cruciales puntos del período perinatal, caracterizar la vida intrauterina, así como la transición y la estabilización a un extrauterina.

2. Sujetos y métodos

El Comité de Ética de nuestro hospital docente aprobó el protocolo de estudio. Firmado el consentimiento informado fue adquirido de todas las madres participantes. Cuarenta parturientas dar a luz, ya sea consecutivamente a 20 o 20 AGA RCIU asimétrico plena plazo aislado lactantes con un peso al nacer inferior o igual a la 3 ª personalizada centile se incluyeron en el estudio. La gestación relacionados con el peso óptimo (GROW) generadas por ordenador programa [12, 13] fue utilizado para calcular el centile personalizada para cada embarazo, teniendo en cuenta importantes factores determinantes del peso al nacer, como la maternidad altura y peso de reserva, grupo étnico, la paridad, la edad gestacional, y de género [12]. La edad gestacional se estimó a partir de la fecha del último período menstrual y principios de la ecografía prenatal. El peso al nacer fue medido con una escala electrónica.

Nueve de las 20 madres con RCIU descendencia presentó preeclampsia [14]. Los restantes 11 madres presentan hipertensión inducida por el embarazo y sufrió de diversas patologías, tales como deficiencia de hierro-anemia (3 casos), diabetes mellitus gestacional (2 casos), hipotiroidismo (3 casos), la obesidad extrema (2 casos), y cardíaco arritmias (1 caso). Cinco de lo anterior fueron las mujeres de fumar más de 10 cigarrillos por día durante toda la duración del embarazo.

Doppler se han realizado estudios en el grupo de RCIU cada 10-15 días, a partir de la 32 ª semana de gestación. Estudios de Doppler uterino y las arterias umbilical fueron en serie que se encuentran en la parte superior de los límites fisiológicos para la edad gestacional en 13 casos, mientras que en los siete casos restantes mostraron un aumento de impedancia a la corriente (pulsatility índice de valores superior a la 95 percentil para la correspondiente gestacional edad). En cuanto a las arterias cerebral media, la resistencia fue la más baja en los límites fisiológicos para la edad gestacional, indicando el inicio de la redistribución del flujo sanguíneo. Sin embargo, el líquido amniótico se redujo en todos los casos de RCIU. Para la evaluación del líquido amniótico, el líquido de la columna más grande en el plano vertical que se evaluó y se definió como disminuido, si <2 cm. Por otra parte, la placenta de peso se redujo desde 255 a 400 g.

Por el contrario, en el grupo AGA, las madres estaban sanos y eran no fumadores o se abstuvieron de fumar durante el embarazo. Por otra parte, placentas fueron normales en su apariencia y peso.

Todos los recién nacidos de ambos grupos no tenían historia de anormal perinatal curso clínico (por ejemplo, la asfixia perinatal y las infecciones) o identificable malformaciones congénitas y metabólicas hereditarias o trastornos genéticos. Uno y cinco minutos fueron puntuaciones de Apgar ≥ 8 en todos los casos de RCIU y controles AGA. Todos los recién nacidos fueron amamantados y todos ellos bien adaptados a la vida extrauterina sin signos de dificultad respiratoria, letargo, irritabilidad, o pobre alimentación. Los datos demográficos de los participantes lactantes y sus madres se enumeran en el cuadro 1.

La sangre fue recolectada en pirógeno libre de tubos de (i) las madres durante la primera fase del trabajo, o antes de recibir la anestesia en los casos de cesárea electiva, (ii) los sujetos doblemente cordones umbilicales, lo que refleja el estado fetal (mezcla de sangre arteriovenosa), y (iii) en los recién nacidos después del día 1 (N1) y el día 4 (N4), que caracteriza la transición y la estabilización a la vida extrauterina, respectivamente. La sangre se le permitió coágulo y fue inmediatamente separado por centrifugación. El sobrenadante de suero se mantuvo congelado a -80 ° C hasta el ensayo.

IGF-I se determinó mediante ELISA (ensayo Diseños Inc, 800 Technology Drive Ann Arbor, Mich, EE.UU.). La concentración mínima detectable, intra e interassay coeficientes de variación (CV) fueron 187% pg / mL, 4,9% y 7,1%, respectivamente.

La determinación de los niveles de insulina se realizó por inmunoensayo enzimático de micropartículas (Abbot Diagnostics (AXSYM System), Wiesbaden, Alemania). La concentración mínima detectable, intra e interassay CV% eran <1 μ U / ml, 4,1% y 5,3%, respectivamente.

3. ANALISIS ESTADISTICO

IGF-I datos presentados distribución normal (Kolmogorov-Smirnov test). Las medidas repetidas análisis de varianza con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples se utilizó para evaluar diferencias estadísticamente significativas entre las cuatro mediciones (materna, fetal, N1, N4), de IGF-I. Los niveles de insulina y no se distribuye normalmente (prueba de Kolmogorov-Smirnov), por lo que los procedimientos no paramétrico (Mann-Whitney U test de Wilcoxon y suma-rank test) fueron utilizados. Pearson o de Spearman coeficiente de correlación, en su caso, se utilizó para detectar positivos o negativos correlaciones. Los valores de P <.05 fueron considerados estadísticamente significativos.

4. RESULTADOS

En el grupo AGA, la madre de IGF-I fueron elevados niveles en comparación con fetal (P <.001) y neonatal día-1 (P <.001) y el día-4 (P <.001) después de los niveles de ajuste para múltiples comparaciones (Figura 1]. Del mismo modo, fetal de IGF-I fueron los niveles significativamente elevados en comparación con neonatal día-1 (P <.001) y el día-4 (P <.001) (Figura 1].

En el grupo de RCIU, la madre de IGF-I fueron los niveles significativamente elevados en comparación con fetal (P <.001), neonatal día-1 (P <.001) y el día-4 (P <.001) después de los niveles de ajuste para comparaciones múltiples (Figura 1]. Fetal de IGF-I fueron los niveles significativamente elevados en comparación con neonatal día-1 (P <.001) y el día-4 (P = .002) IGF-I niveles (Figura 1]. Además, la madre los niveles de insulina fueron significativamente elevados en comparación con fetal (P <.001), neonatal día-1 (P = .001) y neonatal días-4 (P = .022).

En cuanto a las diferencias entre los grupos, fetal y neonatal días-1 IGF-I fueron significativamente los niveles en aumento de la AGA grupo (de 32,6 ng / mL y 4,2 ng / mL en promedio, resp.) En comparación con el RCIU, después de controlar por género y el ajuste para comparaciones múltiples (coeficiente de regresión b: 32,6, SE: 7,4, P <.001, 95% intervalo de confianza (IC): 17.5-47.7, y el coeficiente de regresión b: 4,2, SE: 1,9, P = .037, IC 95%: 0.3-8.2, resp.). No se encontraron diferencias significativas en días neonatal-4 IGF-I los niveles entre los dos grupos. Neonatal días-1 los niveles de insulina fueron significativamente inferiores en los recién nacidos RCIU en comparación con AGA (P = .048) (Figura 2].

Materna, fetal y neonatal días-1 IGF-I niveles correlacionó positivamente con centiles personalizada (r = .374, P = .035, r = .608, P <.001, y r = .485, P = .006 , Resp.). Por otra parte, los niveles de insulina fetal correlacionó positivamente con centiles personalizada (r = .654, P = .021). En el grupo AGA, los niveles de insulina materna correlacionó positivamente con la materna de IGF-I niveles (r = .606, P = .037).

Las hembras presentan elevados fetal y neonatal días-4 IGF-I los niveles (de 17,0 ng / mL y 7,5 ng / mL en promedio, resp.) Que en hombres (coeficiente de regresión b: 17,0, SE: 7,1, P = .023, 95 % CI: 2.5-31.5, y el coeficiente de regresión b: 7,5, SE: 2,9, P = .016, 95% CI: 1.5-13.5, resp.). Las hembras también presentan elevados día-1 IGF-I los niveles (de 3,8 ng / mL en promedio) en comparación con los hombres (coeficiente de regresión b: 3,8, SE: 1,9, P = .051, IC 95%: 0,02-7,5), aunque ello diferencia fue significativa a título indicativo (Figura 3].

5. DISCUSIÓN

En este estudio se investigaron los cambios concomitantes de IGF-I y la insulina a tiempo crucial perinatal puntos en madre / lactantes pares de RCIU y AGA embarazos. Se sabe que el IGF-I es un importante determinante hormonal del crecimiento fetal [15], por lo que el IGF-I cordón niveles correlacionan con el peso al nacer [16 - 19], un hallazgo también en ambos AGA y RCIU grupos de nuestro estudio concedidas centiles personalizados que representan ajustado peso al nacer [12, 13]. Por otra parte, la reducción fetal de IGF-I los niveles se han encontrado para ser predictivos de restricción del crecimiento intrauterino [18, 20]. En este sentido, también demostró significativamente más bajos fetal y neonatal días-1 IGF-I en los niveles de grupo de RCIU.

Un informe anterior indicó que los recién nacidos PEG tienen más bajos de IGF-I los niveles de AGA queridos durante la primera semana de vida [11]. Se ha sugerido que la reducción de IGF-I en los niveles de PEG puede determinar la tasa de crecimiento posterior catchup [11]. En nuestro estudio, significativamente más bajos de IGF-I se documentaron niveles de RCIU días-1 recién nacidos, sin embargo, esta diferencia se convirtieron en estadísticamente no significativa en el 4 º día posparto, lo que indica un aumento en suero de IGF-I. Tomado de que el IGF-I los niveles son un indicador del estado nutricional [21] y el bajo peso al nacer es conocido por llevar a catchup crecimiento en el recién nacido [22], podríamos especular que catchup crecimiento empieza después de su nacimiento, siempre que los recién nacidos RCIU están adecuadamente alimentado, como era el caso en nuestro estudio (los lactantes fueron amamantados ad libidum).

Hasta ahora, numerosos estudios no han demostrado una relación directa entre el suero materno de IGF-I en los niveles de expresión y el peso al nacer en los embarazos normales [23, 24]. Holmes et al. informó de una asociación entre la maternidad de IGF-I y el peso al nacer en mujeres con disfunción placentaria, pero no saludables en las mujeres embarazadas [25]. Nuestros datos muestran una fuerte asociación entre la madre circulantes de IGF-I niveles y personalizada en centiles normales y RCIU embarazos. Esto es comparable con el hallazgo de Boyne et al. que informó de que la madre de IGF-I con los niveles de aumentar la promoción de la gestación y se correlacionan bien con el peso al nacer [4].

Por otro lado, no hay indicios previos de transferencia de transmisión materna de IGF-I, lo que provoca un efecto directo growth-promoting/mitogenic en el feto [4, 26]. La falta de correlación entre la madre y el feto de IGF-I, así como la significativamente mayor IGF-I en los niveles séricos de la maternidad en comparación con la sangre del cordón umbilical en nuestro estudio un mayor apoyo de este concepto. Por lo tanto, si la madre de IGF-I tiene un impacto en el crecimiento fetal, el mecanismo es probablemente mediado por el aumento de suministro de nutrientes, especialmente la glucosa, facilitando el anabolismo fetoplacental [4], tal como se sugirió anteriormente, sobre la base de la asociación positiva entre los cambios de IGF-I a lo largo del embarazo y de la placenta tamaño [24].

Este estudio también muestra una disminución significativa de IGF-I en el primer día después del RCIU en ambos grupos y AGA. Este hallazgo podría atribuirse a la eliminación de la placenta y deciduas con el nacimiento, que representan dos importantes fuentes de IGF-I durante el embarazo [27].

Se ha demostrado previamente que el IGF-I materna aumenta la sensibilidad a la insulina, la insulina suprime la producción, y aumenta la transferencia transplacentaria de la glucosa en un modelo animal [28]. En nuestro estudio, una correlación positiva entre la maternidad de IGF-I y los niveles de insulina se demostró en el grupo de AGA. Los efectos de distribuir la IGF-I en el aumento de la sensibilidad a la insulina son bien reconocidos [29]. Sin embargo, se ha postulado que la IGF-I pueden tener un papel más importante en el mantenimiento de β-masa celular y la respuesta secretora de insulina a la glucosa [30].

Por otro lado, en nuestro grupo de RCIU, la madre los niveles de insulina fueron significativamente elevados en comparación con fetal y neonatal días 1 y 4. Este hallazgo puede atribuirse a condiciones patológicas materna, asociada a RCIU [31], así como a la alteración endocrina medio ambiente observado en estas mujeres durante el embarazo [32]. Estos cambios hormonales incluyen el aumento de los niveles de insulina materna, según se informa en un número bajo de proteína animal modelo de restricción del crecimiento intrauterino [32].

Por otra parte, la insulina tiene un papel central en la regulación del crecimiento fetal [9]. De peso corporal al nacer se asocia con la cantidad de tejido pancreático funcionamiento, con hiperinsulinemia bebés están macrosómicos y recién nacidos PEG haber reducido β-masa celular [9]. Una correlación positiva entre peso al nacer y cuerdas de los niveles de insulina [16, 19], ha sido encontrado, aunque existe cierta controversia [11, 33]. Se presenta una fuerte correlación entre los niveles de insulina fetal y personalizada centiles.

Además, los niveles de insulina fueron menores en el primer día de vida en los recién nacidos RCIU en comparación con los controles. Esta observación está de acuerdo con estudios recientes que indican que los recién nacidos PEG tienen significativamente más bajos niveles de insulina y quizás inicialmente el aumento de la sensibilidad a la insulina que AGA controles [34, 35]; este hecho podría contribuir a un rápido aumento de peso temprana [36].

Por último, se observó, en ambos grupos, una diferencia de género en la fetal y neonatal de IGF-I concentraciones, que fueron mayores cuando el recién nacido era del sexo femenino, como se ha descrito en niños mayores [37, 38]. Los resultados de las mediciones de IGF-I en suero y de fetos prematuros o recién nacidos plazo han sido más variable, ya que algunos grupos no encontrar diferencia en el suero de IGF-I concentración entre los hombres y mujeres sexos [39, 40], otros más altos de IGF informe - I en las niñas que los niños [41, 42]. Sin embargo, esta diferencia de género no ha sido, hasta ahora, que se describen en los recién nacidos RCIU. La razón de esta diferencia de género no está claro, pero se ha sugerido que los esteroides sexuales, podrían influir en la secreción de IGF-I en el útero [43]. En general, nuestros datos indican que un efecto de género en IGF-I, que es producido por la unidad fetoplacental, es operativa a principios de la vida: los factores determinantes y el significado de esta diferencia aún no se han estudiado.

En conclusión, las correlaciones positivas de la materna, fetal, neonatal y de IGF-I, así como los niveles de insulina fetal personalizada con centiles subrayar el papel crucial de ambas hormonas en el crecimiento fetal. RCIU lactantes menores presentes, pero poco a poco en aumento, IGF-I, posiblemente predecir la iniciación de catchup crecimiento. Los niveles de insulina son más bajos en los recién nacidos RCIU en el día 1 post-parto. Superior de IGF-I en los niveles de hembras puede atribuirse a la influencia de esteroides sexuales en el útero.

Sin embargo, los mecanismos exactos que subyacen las consecuencias de IGF-I y la insulina en el período perinatal de RCIU todavía necesitan ser aclarados.