PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Participación de los PPARs en la proliferación celular y apoptosis en cáncer de colon Humanos especímenes y en normal y las líneas celulares de cáncer

Hindawi Publishing Corporation
G. Martinasso, M. Oraldi, A. Trombetta, M. Maggiora, O. Bertetto, RA Canuto, G. Muzio

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Resumen

PPAR participación en el crecimiento celular se investigó "in vivo" e "in vitro" y se correlacionó con la proliferación celular y apoptosis la muerte. "En vivo" PPAR γ y α fueron evaluados en las muestras de cáncer de colon y adyacentes nonneoplastic mucosa colónica. PPAR γ aumentado en la mayoría de los especímenes de cáncer frente a la mucosa, con una disminución de c-Myc y PCNA en proteínas, lo que sugiere que el cáncer de colon es el crecimiento debido al aumento de la supervivencia celular en lugar de una mayor proliferación. La prevalencia de la supervivencia de más de proliferación fue confirmada por Bcl-2 o Bcl-X L aumento de cáncer frente a la mucosa, y por una disminución de PPAR α. "In vitro" PPAR y PPAR γ α fueron evaluados en humanos tumor y líneas de células normales, tratados con natural o sintético ligandos. PPAR γ participa en la inhibición de la proliferación celular con una disminución de c-Myc proteína, mientras que el PPAR α estuvo involucrado en la inducción de apoptosis con la modulación de Bcl-2 y Bad proteínas. Esta participación se confirmó por el uso de antagonistas específicos de dos PPARs. Por otra parte, los resultados obtenidos en el tratamiento de las líneas celulares con ligandos PPAR confirmar observaciones en el cáncer de colon: hay una correlación inversa entre PPAR α y Bcl-2 y entre PPAR γ y c-Myc.

1. INTRODUCCIÓN

Receptores nucleares son objetivos atractivos para los nuevos enfoques terapéuticos para el cáncer. El tratamiento de tumores malignos mediante la inducción de diferenciación celular es un concepto atractivo, pero el desarrollo clínico de la inducción de diferenciación de los agentes para tratar los tumores malignos, especialmente para los tumores sólidos, se ha limitado hasta la fecha [1].

Entre el amplio grupo de receptores nucleares, un lugar especial está ocupado por un proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs), que están involucrados en el control del metabolismo, el crecimiento y la inmunidad y respuestas inflamatorias [2]. Además de estos metabólicos y propiedades anti-inflamatorias, PPARs se han indicado como supresores de tumor y promotores de tumor [3, 4]. Tras la activación de agonistas específicos, estos receptores forman dímeros con los receptores RXR y translocate al núcleo, donde actúan como agonista que dependen de factores de transcripción y regular la expresión génica de carácter vinculante a las regiones promotoras de genes objetivo [5, 6].

PPAR γ se expresa en muchos tipos de cáncer, incluidos los de colon, mama y próstata, y específicos agonistas de PPAR γ, como tiazolidindionas, se consideran en general antiproliferativa en estos entornos [7]. Sin embargo, a pesar de PPAR γ actúa como un supresor tumoral en el cáncer de colon, tumores de colon con mutaciones en el gen APC parecen ser excepciones, ya que tiazolidindionas promover el crecimiento de estos tumores [8, 9].

Menos se sabe sobre el papel del PPAR α en tumores humanos. En general, la activación de PPAR de este agonistas exógenos causas de inhibición de crecimiento de células tumorales [10 - 12]. Entre específicos agonistas de PPAR α, fibratos, ampliamente utilizado clase de fármacos hipolipemiantes, acto de la modulación de la transcripción de genes que codifican las proteínas que controlan el transporte de lípidos y metabolismo, y también ejercer pleiotrópicos efectos antiinflamatorios de downregulating la expresión de genes que codifican citoquinas inflamatorias y de fase aguda respuesta proteínas [13]. Estas acciones combinadas se traducen en beneficios clínicos, como ha quedado demostrado por la disminución de morbilidad y mortalidad cardiovascular en la enseñanza primaria y secundaria intervención ensayos [14].

El fisiológicos y farmacológicos funciones de PPAR β (también conocido como PPAR δ) apenas están empezando a surgir. Recientemente ha quedado claro que PPAR β tiene una función en los tejidos epiteliales, pero incompatible informes salir de la situación controvertida. Hay fuertes indicios de que la activación de PPAR β de ligandos como di (2-etilhexil) ftalato puede inducir la diferenciación terminal de los queratinocitos, con la consiguiente inhibición de la proliferación celular [15, 16]. Sin embargo, el papel del PPAR β en los queratinocitos específicos de la apoptosis es menos clara, y su papel en el epitelio del colon también es poco clara, debido a pruebas que sugieren que su activación ligando pueden potenciar y atenuar el cáncer intestinal [16].

PPAR son receptores isoformas de varios ligandos, algunos de los cuales son naturales, como los AGPI y sus derivados, mientras que otros son sintéticos, como el mencionado fibratos y ftalatos. Los ligandos tienen diferentes afinidades para los receptores. Las tres isoformas pueden ser activadas por -3 y n n -6 AGPI, a pesar de la afinidad de AGPI de los receptores varía, lo que sugiere un papel para el sitio específico de la disponibilidad y el metabolismo de los ácidos grasos particular y las diferencias en su afinidad por los subtipos específicos de PPAR [17].

Nuestro interés es demostrar la participación de diferentes PPARs en el crecimiento celular, con especial atención al proceso carcinogénico, y que son equivalentes a la proliferación de las células y la muerte por apoptosis. Las investigaciones se han llevado a cabo tanto "in vivo" e "in vitro". "In vivo" PPAR contenido de proteína se evaluó en varios especímenes de cáncer de colon de pacientes sometidos a cirugía para remover los tumores. "In vitro" PPAR contenido de proteína se evaluó en el ser humano-pulmón de células tumorales A549 línea y en el humano normal proliferan NCTC 2544 línea celular. Estas dos líneas celulares fueron elegidos porque la primera no expresa PPAR α, mientras que la segunda no expresa PPAR γ. Por lo tanto, parece ser una buena opción para mostrar la importancia de PPAR y PPAR γ α en la proliferación celular y la apoptosis. Para inducir PPARs, ácido docosahexaenoico (DHA) fue elegido como ligando de PPAR γ y clofibrate para PPAR α.

2. MATERIAL Y MÉTODOS
2,1. Colón muestras de tejidos

Los especímenes de cáncer de colon y adyacentes nonneoplastic mucosa colónica se obtuvieron a partir de material quirúrgicamente extirpados de 24 pacientes en el Centro Oncológico, Hospital Molinette, de Turín, Italia. Al lado del tejido conectivo fue en todos los casos, despojado de grasa para eliminar la contaminación, cáncer de colon y especímenes fueron sin nonneoplastic mucosa del colon; especímenes fueron inmediatamente congelados y almacenados a -80 ° C.

2,2. Condiciones de cultivo

A549 humanos células de adenocarcinoma de pulmón (ATCC, EE.UU.) Se sembró (25 000 células / cm 2) y mantenido durante 24 horas en Ham's F-12K medio suplementado con 2 mM de glutamina, un 1% (v / v) los antibióticos / antimicótico solución (medio A), y el 10% (v / v) de suero fetal bovino (SFB). Queratinocitos humanos NCTC 2544 células (especie de regalo de Dr.Bassi, Universidad de Génova, Italia) fueron sembrados (20 000 células / cm 2) en DMEM (baja de glucosa en medio), además de glutamina 2 mM, 1% (v / v) los antibióticos / antimicótico solución, el 1% nonessential amino ácidos, y el 10% (v / v) de suero bovino fetal. Todas las células se mantuvieron a 37 ° C en un ambiente humidificado del 5% CO 2 en el aire.

2,3. El tratamiento de las células A549 con ácido docosahexaenoico

Una solución stock de ácidos grasos libres (100 mm de FBS) se preparó y se almacena a -20 ° C hasta su uso. Ácidos grasos fue adquirido de Sigma Chemical Co (St. Louis, Mo).

Veinticuatro horas después de la siembra de células (tiempo 0), medio de cultivo fue retirado y sustituido por medio B (un medio más 0,4% de albúmina sérica bovina (de ácidos grasos libres), 1% SU (insulina, transferrina, selenito de sodio), 1% vitamina solución), complementado o no con el Departamento de Asuntos Humanitarios. Solución stock de DHA fue diluido a la concentración final, se informó en las cifras, directamente en medio B, que se utiliza para sustituir a mediano A. FBS se añadió a las células control.

Cuarenta y ocho horas después de DHA Además, el tratamiento y control de las células se trypsinized después de la recogida de medios de cultivo, cosecha y centrifugado a 600 g durante 10 minutos para llevar a cabo los ensayos que figuran a continuación.

2,4. El tratamiento de las células A549 con ácido docosahexaenoico y antagonista PPAR γ

Veinticuatro horas después de la siembra de células (tiempo 0), medio de cultivo fue retirado y sustituido por medio B complementado con 50 μ M DHA y 10 μ M GW9662. Las células fueron procesados como se ha explicado anteriormente.

2,5. Tratamiento del NCTC 2544 con clofibrate

Veinticuatro horas después de la siembra de células, clofibrate disuelto en DMSO (máxima concentración final 0,05%) se añadió a las células a las concentraciones en las cifras. Disolvente solo se añadió a las células control. A los 24 - o de 48 horas de tratamiento, las células fueron trypsinized después de la recogida de medios de cultivo, y se centrifuga a 600 g durante 10 minutos. Células de la cultura y los medios de comunicación fueron utilizados para los ensayos que figuran a continuación.

2,6. Tratamiento del NCTC 2544 con clofibrate y antagonista PPAR α

Veinticuatro horas después de la siembra de células, 250 μ M clofibrate y 5 μ M MK886 se añadieron a las células. Las células fueron procesados como se ha explicado anteriormente.

2,7. La proliferación de las células

La proliferación celular se determinó como de Martinasso et al. [15].

2,8. Apoptosis

La apoptosis se determinó mediante la evaluación de la presencia de un pico en sub-G0/G1 análisis de citometría de flujo como de Martinasso et al. [15], y la tinción de TUNEL. Para el análisis de citometría de flujo, brevemente, las células fueron lavadas en PBS, fijado en el hielo frío etanol al 70% durante al menos 30 minutos, incubados a temperatura ambiente en PBS que contenía DNasa libre de RNasa (tipo II-A) y yoduro de propidio, respectivamente, a final de las concentraciones de 0,4 y 0,18 mg / mL y, a continuación, analizó con un citómetro de flujo FACScan (Becton & Dickinson, Mountain View, Calif, EE.UU.) equipada con un 488 nm con láser de argón y 2 filtros, se transmite a 585 nm (FL2) y por encima de 620 nm (FL3), respectivamente. Los datos fueron registrados en una computadora Hewlett Packard (HP 9000, modelo 300), utilizando CellFit software (Becton & Dickinson).

TUNEL tinción se realizó a través de DeadEnd colorimétrico TUNEL System (Promega, Madison, Wisconsin, EE.UU.), tras las instrucciones del fabricante.

2,9. Western blot

Para cada muestra, alrededor de 50 mg de tejido se lavaron dos veces en PBS frío y, a continuación, homogeneizado por ultrasonidos en 150 μ l de buffer de lisis (Totex buffer (pH 7.9) que contiene 20 mM Hepes, 350 mM NaCl , El 20% de glicerol, 1% NP-40 sustituto, 1 mM MgCl 2 , 0,5 mM EDTA , 0,1 mm EGTA , 1 mM Na - orthovanadate, 1 mM fenil metil sulfonil fluoruro, 15 μ g / ml leupeptina). El homogeneizado se mantuvieron en hielo durante 1 hora y luego se centrifuga a una microfuga a 13 500 rpm, durante 25 minutos. Cobrados células fueron lavadas dos veces en PBS frío, suspendido a 50% (w / v) en el mismo tampón de lisis, se incubaron en hielo durante 30 minutos, y sonicated. El homogeneizado se centrifuga a una microfuga a 12 000 rpm, durante 10 minutos.

Los sobrenadantes que contienen las proteínas extraídas fueron recopilados y utilizados para el análisis de Western blot.

Después de SDS-electroforesis en gel de poliacrilamida, las proteínas se electrotransferred a una membrana de PVDF, que luego fue bloqueada la noche a la mañana con TBS que contiene 10% nonfat la leche en polvo. Las membranas fueron incubadas y enjuagarse con policlonal anti PPAR-γ, anti-PPAR α, PPAR anti-β, anti-PCNA (proliferación de células antígeno nuclear), anti-Bcl-2, o anti-Bcl-X L anticuerpos, con monoclonal anti-malo, anti-c-Myc (todos de Santa Cruz de Biotecnología, Alemania), o anti-β-actina de anticuerpos (de Sigma Chemical Co, St Louis, Mo, EE.UU.). Proteínas bandas se visualizaron mediante un sistema de detección de quimioluminiscencia (Immun-Star HRP, Bio-Rad, Calif, EE.UU.).

2,10. Determinación de Proteínas

El contenido de proteína se determinó con el ensayo de proteínas Kit 2 (Bio-Rad).

2,11. El análisis estadístico

Todos los datos son expresados como medias ± SD. La importancia de las diferencias entre el grupo de medios se evaluó mediante análisis de varianza, seguido por el Newman-Keuls test o de la prueba t de Student.

3. RESULTADOS
3,1. PPAR γ y PPAR α contenido de proteínas en los cánceres de colon

"En vivo" PPAR γ y las proteínas PPAR α contenido fue evaluada en muestras de cáncer de pacientes sometidos a cirugía para remover los tumores de colon. Las muestras de nonneoplastic adyacentes mucosa colónica de los mismos pacientes, también se recogieron para la comparación. En 19 de 24 pacientes, PPAR γ contenido de proteínas fue mayor en el cáncer de especímenes que en la mucosa especímenes, lo que demuestra que PPAR γ fue en general un aumento en el cáncer frente a la mucosa (Figura 1 (a)]. Contenido de proteínas en la mucosa cada espécimen se establecieron arbitrariamente a 1, y los valores relacionados con tumor especímenes a que se refiere la mucosa correspondiente muestra.

El PPAR γ aumento fue unido a una disminución de c-myc y en PCNA (Figura 1 (a)], lo que sugiere que el cáncer de colon es el crecimiento debido al aumento de la supervivencia más que debido al aumento de la proliferación celular. En 20 de 24 pacientes, el contenido de proteína c-Myc y de PCNA en el cáncer de especímenes que está por encima de especímenes en la mucosa. La prevalencia de la supervivencia celular durante la proliferación celular fue confirmada por el aumento de Bcl-2 o Bcl-X L, tanto las proteínas antiapoptóticas, en el cáncer de la mucosa frente a los especímenes, y por la disminución de PPAR α (Figura 1 (b)]. PPAR α se redujo en 21 pacientes, Bcl-2 se incrementó en 13 pacientes, y Bcl-X L se incrementó en 18 pacientes de 24 pacientes. Sólo en 2 pacientes fueron Bcl-2 y Bcl-X L disminuido. En todos los pacientes, una correlación inversa entre PPAR α y las proteínas antiapoptóticas se observó. Unívoca no se observaron cambios para PPAR β (datos no reportados).

3,2. La apoptosis en cáncer de colon

La apoptosis fue evaluada por tinción TUNEL, como se muestra en la Figura 2. En nonneoplastic mucosa colónica, un gran número de TUNEL-positivas núcleos eran evidentes, mientras que en los especímenes de cáncer de TUNEL número de núcleos positivos fue inferior al correspondiente a la mucosa.

3,3. PPAR contenido de proteínas en líneas celulares humanas

"In vitro" PPAR γ, α y β contenido de proteínas fueron evaluadas en tumor (adenocarcinoma de pulmón A549) y normal (queratinocitos NCTC 2544) las líneas celulares humanas, tratados con natural o sintético ligandos (DHA o clofibrate). DHA fue utilizado como ligando de PPAR γ, mientras que clofibrate fue utilizado como ligando específico de PPAR α.

La Figura 3 muestra el aumento del contenido en proteínas de PPAR γ inversamente correlacionada con la inhibición de la proliferación celular, como lo demuestra la disminución del número de células y de c-Myc en las células tratadas con AGPI a diferentes concentraciones durante 48 horas en comparación con las células control. El contenido en proteínas de PPAR γ y c-Myc en las células tratadas se refiere al contenido de las células de control, establecido arbitrariamente a 1. No a las células a la apoptosis o necrosis se encontraron tras el tratamiento con células A549 este ligando (datos no presentados). Con respecto a PPAR α y β contenido de proteínas, en las células A549 PPAR β sólo se incrementó, ya que también se muestra en la Figura 3 (b], ya que PPAR α no se expresa (datos no presentados).

PPAR γ también se encontró a participar en la vía de transducción de señales que inhiben la proliferación celular, por ejemplo, en HepG2 tratados con CLA en el A549 y tratados con ácido araquidónico [18, 19].

PPAR α se ha informado a participar en la transducción de señales vía de la inducción de apoptosis [18, 20]. Como la figura 4 se muestra, PPAR α contenido de proteínas (Figura 4 (b)] se incrementó en 2544 NCTC células tratadas con clofibrate, a diferentes concentraciones durante 48 horas, en comparación con el control de las células; aumento de la apoptosis en paralelo (Figura 4 (a)] . PPAR γ y β También se evaluó: la primera era no expresadas, mientras que el segundo (Figura 4 (b)] se redujo en el tratamiento con clofibrate.

La apoptosis se evaluó mediante análisis de flujo cytofluorimetric, y la tinción TUNEL también se llevó a cabo para confirmar la presencia de apoptosis en las células. Figura 5 muestra que las células NCTC 2544 tratados con 250 μ M clofibrate fueron positivos para la tinción de TUNEL, lo que indica la fragmentación del ADN (Figura 5 ( b)); células no tratadas (Figura 5 (a)] fueron todos negativos para la tinción de TUNEL.

El aumento de los PPAR α observada en las células NCTC 2544 (Figura 4] fue acompañado por una disminución de Bcl-2 y por un aumento en Bad (Figura 4 (c)]. El contenido de las diferentes proteínas en las células tratadas se refirió a la correspondiente contenido en las células de control, establecido arbitrariamente a 1.

Las concentraciones de AGPI y fibratos se mostraron a no ser citotóxico, mediante la determinación de la actividad de lactato deshidrogenasas en el medio, sin aumento de la liberación se produjo enzima (datos no presentados).

3,4. Efecto de PPAR γ o PPAR α antagonista en la proliferación celular o apoptosis

Para demostrar la participación de los PPARs en la proliferación celular o apoptosis, un antagonista específico para cada PPAR estudiado se añadió a las células al mismo tiempo que el PPAR ligando.

La Figura 6 muestra que el antagonista PPAR γ, GW9662, completamente impedido a la inhibición inducida por el Departamento de Asuntos Humanitarios A549 en la proliferación celular (Figura 6 (a)], y que el antagonista PPAR α, MK886, casi completamente impedido a la inducción de la apoptosis inducida por clofibrate en NCTC 2544 células (Figura 6 (b)].

4. DISCUSIÓN

PPARs son factores de transcripción que pudieran estar implicados en la modulación de la proliferación celular y la apoptosis; a reforzar esta observación, su expresión se evaluó "in vivo" en el cáncer de colon y "in vitro" en humanos de pulmón de células tumorales A549 y queratinocitos NCTC 2544. Estas líneas celulares fueron elegidos, habiendo sido previamente mostrado a la falta, respectivamente, PPAR α expresión y PPAR γ expresión.

A partir de nuestras observaciones, parece que PPAR γ se correlaciona con una inhibición de la proliferación celular que no va acompañada de un aumento de la apoptosis: en especímenes de cáncer de colon de pacientes sometidos a cirugía, la expresión de PPAR γ fue superior a los especímenes en la mucosa. Junto con este aumento, la reducción de c-Myc y PCNA contenido de proteína se observó, indicando inferior a la proliferación de células tumorales que en la mucosa especímenes. PPAR γ es overexpressed no sólo en cáncer de colon, sino también en otros tipos de tumores, como en la enseñanza primaria tumores pulmonares humanos. El incremento en la expresión de PPAR γ en estos tumores frente a la correspondiente tejido normal como ha quedado demostrado por inmunoquímicas manchas y borrones de Western [21].

Un aumento del PPAR γ expresión se ha observado también en pulmón de células tumorales A549, cuando la proliferación de las células se redujo en un tratamiento de las mismas con el ligando PPAR, el Departamento de Asuntos Humanitarios. También en este caso, el aumento fue acompañado por una reducción de c-Myc contenido en comparación con los controles. En la AGPI concentraciones utilizadas, ni necrosis ni se puso de manifiesto la apoptosis. En estos A549 células tratadas con AGPI, el aumento de PPAR γ expresión fue acompañado de un aumento de los PPAR β, lo que indica que posiblemente este PPAR también es importante, mientras que la modificación de PPAR α no fue significativa, ya que no se producen en este tipo de celda.

En trabajos anteriores, nos informó de la participación de PPAR γ-tumor en la proliferación celular y la diferenciación en hepatoma y las células tumorales de pulmón [18, 19, 22 - 24]. Otros grupos también han determinado esta participación: exposición de los cultos de cáncer colorrectal humano líneas celulares a los agonistas de PPAR γ inhibe el crecimiento, asociado con G1 detención del ciclo celular, y aumenta varios marcadores de diferenciación [25, 26]. Por otra parte, el resveratrol también se ha encontrado para inhibir el crecimiento celular de ambos Caco-2 y HCT-116 células en una dosis-y tiempo-dependiente modales, induciendo PPAR γ y p38 MAPK [27]. Del mismo modo, el tratamiento de células de adenocarcinoma de pulmón (A549), con troglitazone inhibe el crecimiento celular en forma dosis-dependiente de forma, debido a inhibió la proliferación celular [28]. El perfil del ciclo celular revela un arresto en G0-G1 con el consiguiente downregulation de G0-G1 cyclins Dy E. Al igual que troglitazone, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) mediar la ciclooxigenasa-independiente de la inhibición de cáncer de pulmón de células de crecimiento a través de la activación PPAR γ [29].

A diferencia de nuestro trabajo, otros han encontrado que la activación de PPAR γ inhibe no sólo el cáncer de pulmón de células de crecimiento, aumenta la diferenciación celular, induce a las células y el ciclo de detención, sino que también induce la apoptosis [30].

Con respecto a PPAR α, los resultados aquí presentados muestran que los cambios en la expresión de este factor de transcripción están probablemente involucradas en la modulación de la apoptosis. Determinación de PPAR α "in vivo" de especímenes de cáncer de colon mostró que se redujo en comparación con la mucosa especímenes, junto con un aumento en los las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-X L. Se puede confirmar que el PPAR α y la disminución de proteína antiapoptótico aumento están involucrados en la reducción de la apoptosis mediante la determinación de la apoptosis en las células mediante tinción TUNEL, lo que mostró un menor número de núcleos teñidos en especímenes de cáncer en la mucosa correspondiente. Otros autores también han informado de una disminución significativa en PPAR α expresión en humanos tubular adenomas en comparación con el colon humano normal las células epiteliales, y esta observación ha suscitado interés en la investigación de PPAR α como una diana terapéutica para prevenir la formación de adenoma [31]. PPAR α y ligandos de PPAR γ también se han mostrado a desempeñar un posible papel en la represión de ambos hiperlipidemia y la formación de pólipos en el gen APC-ratones deficientes, un modelo animal para la poliposis adenomatosa familiar [28].

Para reforzar la hipótesis de la participación de los PPAR α en la apoptosis, las pruebas se realizaron en los queratinocitos NCTC 2544, ya que carecen de PPAR γ. La especificidad ligando PPAR α, clofibrate, indujo apoptosis en estas células, el efecto está acompañado de PPAR α y la inducción de apoptosis modulación de las proteínas.

En la línea celular tumoral SK-HEP-1 tratados con ligandos de PPAR α, como la CLA o WY-14643, fue también la apoptosis inducida acompañada de PPAR α inducción, Bcl-2 descenso, y Bad aumento (ver [18] y otros datos presentado para su publicación). Fibratos También se han demostrado para inducir apoptosis en líneas celulares de glioblastoma [32] y en otras células de hepatoma [33].

Por el contrario, otros estudios han demostrado que la activación de PPAR α con WY-14643 inhibir la proliferación y migración de células musculares lisas (SMCs), en lugar de inducir la apoptosis. Estos resultados están apoyados por la conclusión de que el PPAR α ligando clofibrate, que se utiliza clínicamente para reducir los niveles de triglicéridos en suero, así como el ligando GW7647, impidió la síntesis de ADN SMCs [34].

A diferencia de nuestros resultados, otros han informado de que los roedores desarrollar tumores en respuesta a la exposición a una amplia gama de ligandos de PPAR α, lo que sugiere que los acontecimientos son causales de activación de PPAR α, aumento de la proliferación celular, y la inhibición de la apoptosis. Sin embargo, el mismo estudio encontró que las células humanas no son susceptibles a estos efectos [35, 36].

La inducción de la apoptosis en las células NCTC 2544 fue acompañado, junto con el incremento en la expresión de PPAR α, también por una disminución de PPAR β expresión. Estos resultados están de acuerdo con la conclusión de que PPAR β está implicado en la supervivencia celular [37].

La participación de PPAR γ especialmente en la proliferación celular, y de PPAR α especialmente en la apoptosis, se demostró mediante el uso de antagonistas específicos, que tuvo el efecto, respectivamente, de la prevención de la inhibición de la proliferación celular por el Departamento de Asuntos Humanitarios, y de prevenir la inducción de la apoptosis de clofibrate.

La razón de los diferentes efectos ligandos de PPAR, es decir, disminución de la proliferación celular en algunas células tumorales induciendo PPAR γ, o la inducción de la apoptosis que induce a otros PPAR α, aún no está clara. Por otra parte, los resultados obtenidos en el tratamiento de las líneas celulares con ligandos PPAR confirmar observaciones en el cáncer de colon: hay una correlación inversa entre PPAR α y Bcl-2 y entre PPAR γ y c-Myc.

Este trabajo fue apoyado por becas de Compagnia di San Paolo, Regione Piemonte, y la Universidad de Turín, Italia.