PPAR Research, 2007; 2007: (más artículos en esta revista)

Potencial terapéutico del receptor retinoide X Moduladores para el tratamiento del síndrome metabólico

Hindawi Publishing Corporation
Jane A. Pinaire, Anne-Miller Reifel

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Resumen

La creciente prevalencia de la obesidad es un contribuyente fundamental a la creciente prevalencia del síndrome metabólico. Rexinoids, una clase de compuestos que se unen selectivamente y activar RXR, se están estudiando como una posible opción para el tratamiento del síndrome metabólico. Estos compuestos tienen para bajar la glucosa, insulina de sensibilizar, y antiobesity efectos en modelos animales de resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Sin embargo, los efectos secundarios indeseables, tales como hipertrigliceridemia y la represión de la hormona tiroidea eje también se producen. Esta revisión examina y compara los efectos de cuatro RXR selectivos ligandos: LGD1069, LG100268, AGN194204, y LG101506, un modulador selectivo de RXR. Al igual que en los moduladores selectivos de receptores nucleares de otros, como la del receptor de estrógeno (SERMs), LG101506 vinculante para RXR selectiva mantiene la característica deseable rexinoids efectos de reducir al mínimo los efectos indeseables. Estos últimos hallazgos sugieren que, al continuar el esfuerzo investigador, RXR-ligandos específicos con la mejora de los perfiles farmacológicos pueden llegar a estar disponibles como opciones de tratamiento adicional para el actual epidemia de obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, y de todos los trastornos metabólicos asociados secuelas.

1. INTRODUCCIÓN

Los receptores nucleares (NR) la familia de factores de transcripción (conocida también como la de esteroides / tiroides superfamilia de receptores hormonales) es bastante grande con alrededor de 150 proteínas. Este gran superfamilia pueden ser categorizados en tres subgrupos: los receptores de hormonas clásicas como la de glucocorticoides, estrógenos, ácido retinoico, la hormona tiroidea, vitamina D y los receptores; "sensor" receptores como el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs), el hígado X receptor (LXR), el farnesol receptor X (FXR), y el receptor retinoide X (RXR), y los receptores huérfanos como apolipoproteína AI proteína reguladora-1 (ARP-1) y la ovoalbúmina de pollo aguas arriba promotor factor de transcripción (TF-GOLPE) . En general, estas categorías describen las características de unión a ligando estos receptores. Ligandos específicos para los receptores huérfanos, en su caso existen, no han sido identificados hasta la fecha. Classic receptores de hormonas específicas ligandos se unen con alta afinidad. Por otra parte, una amplia gama de moléculas lipofílicas se cree que obligar a los "sensores" de receptores, generalmente con una mayor especificidad y menor afinidad en comparación con las hormonas que se unen a los receptores hormonales clásicos. La mayoría de los miembros de esta familia regula la transcripción de genes objetivo de vinculante como homodimers o heterodimers a secuencias específicas de ADN, llamada hormona de los elementos de reacción (HREs) o receptor nuclear sensible elementos (NRREs). Para el clásico de los receptores de hormonas y el sensor de receptores, ligando induce vinculante (o se estabiliza) de ADN de carácter vinculante y la modulación de la transcripción de genes blanco [1].

RXR se considera "promiscua", ya que las formas heterodimers con varios otros miembros de la familia que pueden ser clasificados como más permisiva o nonpermissive vinculante. Heterodimers formado por RXR y permisiva vinculante socios (PPARs, LXR y FXR) puede ser activado por RXR-ligandos específicos o por ligandos específicos para el socio vinculante. Heterodimers formado por RXR y nonpermissive socios (vitamina D y los receptores de hormona tiroidea), sólo pueden ser activadas por ligandos específicos para el socio, pero no por ligandos específicos para RXR [1]. Sin embargo, recientes evidencias sugieren que el concepto de NR "permisividad" podrá exigir nuevo examen. Por ejemplo, RXR se ha considerado un socio silencioso en el RXR: TR heterodimer, sin embargo, datos recientes indican que esto no siempre es cierto y la capacidad de RXR para influir en la actividad de la heterodimer puede depender de factores tales como la especificidad tisular, el celular medio ambiente, o la capacidad de diversos RXR ligandos para contratar coactivator o corepressor complejos a la región del NRRE [2 - 4]. Por otra parte, la actividad de la RXR: FXR heterodimer, que antes se consideraban permisiva, recientemente se ha demostrado que antagoniza de unión a ligando RXR. Estos resultados han dado lugar al término "condicional permisivo" en la descripción que contiene NR RXR heterodimers [5].

Los recientes exámenes han puesto de relieve la importante función de transcripción y las diversas familias factor de transcripción, incluido el rupias, en la regulación del metabolismo intermediario [1, 6]. Shulman y Mangelsdorf [7], recientemente revisado la literatura que demuestran que el síndrome metabólico podría ser tratada por alterar la actividad de NR RXR heterodimers que contengan y los asociados PPAR, LXR, FXR, y TR mediante el uso de ligandos específicos para PPAR, LXR, FXR, y TR. El objetivo de nuestro examen, por otra parte, es resumir los datos disponibles sugieren que el síndrome metabólico podría ser tratada por alterar la actividad de homo-RXR heterodimers y con rexinoids, una clase de compuestos que se unen selectivamente a RXR. Empezamos con una visión global del síndrome metabólico, su fuerte asociación con la obesidad y la diabetes tipo 2, y su prevalencia. A continuación, se centran en los efectos metabólicos y el potencial uso terapéutico de RXR selectivos ligandos. La última sección se analiza la utilidad y seguridad de estos compuestos para el tratamiento del síndrome metabólico.

2. El síndrome metabólico

El síndrome metabólico (también llamado síndrome metabólico X, el síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, síndrome metabólico o síndrome cardiovascular), ha sido ampliamente revisado (ver [8 - 11] y las referencias en él). En pocas palabras, la resistencia a la insulina se asocia con un conjunto de anormalidades metabólicas que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2, cardiovasculares y enfermedades renales, así como algunas formas de cáncer [8]. Este conjunto de anormalidades metabólicas está fuertemente asociada con la obesidad, fundamentalmente visceral (abdominal), la obesidad y la inactividad física, e incluye las siguientes: un cierto grado de alteración de la homeostasis de la glucosa, dislipemia aterogénica, la hipertensión, un mayor estado procoagulante, y una mayor expresión de marcadores inflamatorios. La relación entre obesidad, resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares, examinó recientemente por Reaven et al. [9] y Grundy [10], es complicado, ejemplificado por el hecho de que no todos los obesos o con sobrepeso individuos desarrollar resistencia a la insulina y sus alteraciones metabólicas asociadas. Sin embargo, hay pocas dudas de que la creciente prevalencia de sobrepeso y obesidad es un contribuyente fundamental a la creciente prevalencia del síndrome metabólico (resistencia a la insulina) y diabetes tipo 2 [12 - 14].

En una reciente revisión, Reaven [8] diferenciados los términos "síndrome de resistencia a la insulina" y "síndrome metabólico." El síndrome de resistencia a la insulina, según Reaven, es un término utilizado para describir un conjunto de anormalidades metabólicas y los resultados que se producen con más frecuencia insulin-resistant/hyperinsulinemic a las personas, y no pretende identificar una entidad clínica específica, ni tampoco se refieren a un determinado diagnóstico clínico. Por otra parte, el término "síndrome metabólico" es a menudo considerado más una herramienta de diagnóstico útil en la clínica para identificar a los individuos, las personas que presumiblemente son resistentes a la insulina, que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y otras asociadas resultados. De hecho, en un esfuerzo por estandarizar los criterios diagnósticos para el síndrome metabólico, las definiciones han sido recientemente presentadas por varias organizaciones nacionales e internacionales: la OMS [15, 16], ATP III [17], ACE [18], las FDI [19] . Las definiciones se resumen en la Tabla 1, y su utilidad y las limitaciones se han comparado en otras partes [20]. Las medidas clínicas utilizadas en las definiciones del "síndrome metabólico" suelen ser las pruebas que sean viables y realistas para la práctica clínica habitual. El uso de la los criterios del ATP III, la prevalencia del síndrome metabólico ha seguido aumentando entre los adultos de EE.UU. 28,0% según se informa en el NHANES III (1988-1994) al 31,9% en el NHANES 1999-2000 [21]. Lo que es más importante, un reciente análisis de 2004 puso de manifiesto que la prevalencia del síndrome metabólico en EE.UU. los niños y los adolescentes llegó a 38,7% en los niños moderadamente obesos y el 49,7% en los niños gravemente obesos [22]. Estos datos son aleccionadoras a la luz de la prevalencia del síndrome metabólico en adolescentes de NHANES III (1988-1994), el 6,8% entre los adolescentes con sobrepeso y 28,7% entre los adolescentes obesos [23].

Aunque las definiciones para el diagnóstico clínico del síndrome metabólico siguen evolucionando, investigadores y clínicos de acuerdo en el concepto fundamental de la resistencia a la insulina o síndrome metabólico como un conjunto de Trastornos metabólicos que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal, y otros resultados asociados.

3. LA retinoide-X-RECEPTOR

NR La familia de factores de transcripción se ha examinado de forma exhaustiva [1]. En pocas palabras, hay 3 isotipos RXR: RXR α, RXR β, γ y RXR. Cada isotipo está codificada por un gen, y cada gen es capaz de generar por lo menos 2 transcripciones distintas alternativas debido a la utilización promotor y splicing alternativo. El isotipos diferentes patrones de exposición de tejidos específicos de expresión. RXR α se expresa en hígado, riñón, bazo, placenta, y la epidermis; RXR β se expresa doquier, y RXR γ se expresa en músculo esquelético y músculo cardíaco, la hipófisis anterior, y en menor medida en el cerebro. Es importante destacar que el patrón de tejidos específicos de expresión varía ampliamente durante el desarrollo. La homología de los isotipos sugiere que estos receptores regular objetivo común y secuencias de responder a ligandos comunes [24, 25].

En consonancia con los demás miembros de la familia NR, cada uno de los isotipos RXR tiene una estructura modular de dominio [1, 24 - 26]. La más altamente conservadas región, la región C, el ADN es vinculante dominio que contiene 2 motivos dedo de zinc, el sello característico de los miembros de este factor de transcripción familia. Región E, la segunda región más conservado, contiene el ligando vinculante de dominio (LBD), la dimerización de dominio primario, y el ligando que dependen de la función de activación transcripcional (AF-2). Por otra parte, el LBD es la región del receptor que se une transcripcional corepressor o coactivator complejos que median el efecto del receptor en la transcripción. La N-terminal A / B contiene una región ligando independiente de la función de activación transcripcional (AF-1). La región D es la bisagra de dominio, permitiendo que el ADN vinculante y el dominio LBD a girar. Homodimers RXR heterodimers y obligar a los objetivos de ADN compuesto por 2 motivos hexamer consenso, o la mitad sitios, como PUG (G / T) ACT (X), separados por un corto espaciador. La disposición de estos sitios y media la longitud del espacio entre ellos determinar la especificidad de la respuesta de los elementos de homo-RXR heterodimers o [1, 24 - 26].

RXR se ha demostrado que tienen diversas funciones fisiológicas, utilizando RXR knockout (KO) modelos de ratones (revisado en [24, 25]]. Pérdida de RXR α resultados en mucho más grave fenotipo que la pérdida de cualquiera de RXR β o γ RXR. Pérdida de RXR α función en la línea germinal del ratón resultados en embriones de letalidad (E13.5-16.5) debido a defectos de los ventrículos cardíacos y placenta, así como las anomalías oculares. Las funciones adicionales de RXR α se han identificado cuando el receptor ha sido suprimido selectiva de tejidos específicos en los animales maduros. Pérdida de la función RXR α en el tejido adiposo en resultados alterados preadipocyte la diferenciación y la resistencia a la obesidad, aunque este se piensa que es atribuible a la falta de orgánicas RXR α / PPAR γ heterodimers en el tejido adiposo. Pérdida de la función RXR α en la piel se traduce en múltiples características fenotípicas como la alopecia, degeneración folículo piloso, por vía cutánea y quistes, y aunque algunas de estas características fenotípicas son similares a la pérdida de la función de los receptores de vitamina D (VDR-/ -), hay anomalías en la epidermis proliferación y diferenciación en el RXR α - / - modelo que no se tienen en cuenta en la VDR-/ - modelo. Pérdida de RXR α en el hígado perturba múltiples vías metabólicas mediadas por LXR α, PPAR α, β CAR, PXR, y FXR. Curiosamente, muchos, pero no todos, los defectos en el metabolismo de los lípidos en el hígado específicas RXR-α - / - ratones son similares a las de LXR-/ - ratones, lo que sugiere que RXR α: LXR desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos hepáticos. El fenotipo de RXR α - / - en el hígado también muestra similitudes con PPAR α - / - ratones, lo que sugiere que el fenotipo en cada uno de ellos es atribuible a la pérdida funcional de RXR α: PPAR α heterodimers. Por otra parte, cuando RXR α está ausente en el hígado de ratones adultos, la capacidad regenerativa de los hepatocitos se altera, los hepatocitos y tienen una vida útil más corta en comparación con el de tipo salvaje animales. Ausencia de RXR α en la próstata produce una marcada alteración en el perfil de proteínas secretoras, así como lesiones preneoplásicas (revisado en [24, 25]].

La pérdida de cualquiera de RXR β o RXR γ ratón en la línea germinal de embriones no es letal. Aproximadamente el 50% de RXR β - / - ratones mueren antes o durante el parto, pero los animales que hacer sobrevivir parece ser normal, salvo que los machos son estériles. RXR γ - / - ratones desarrollen con normalidad y parece similar al de tipo salvaje animales, excepto que tienen mayores suero de T4 y TSH y los niveles metabólicos más altos en comparación con las tasas de tipo salvaje animales (revisado en [24, 25]].

RXR porque se ha demostrado que desempeñan un papel en diversos procesos fisiológicos incluyendo la proliferación celular, diferenciación y apoptosis y el metabolismo, RXR isotipos se ha hecho referencia como "maestro de los reguladores" [24, 25]. Por lo tanto, los compuestos que alteran la actividad de RXR también tienen el potencial de alterar múltiples fisiológicos y vías metabólicas, con el potencial de ambos beneficiosos y deletéreos efectos. De hecho, en modelos animales de resistencia a la insulina y la diabetes, rexinoids han demostrado poseer beneficioso para bajar la glucosa, insulina de sensibilizar, antiobesity efectos y, al mismo tiempo la recaudación de triglicéridos (TG) y la supresión de los niveles de la hormona tiroidea eje, los efectos secundarios que han limitado el desarrollo de estos compuestos como agentes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. En las siguientes secciones se revisan los efectos metabólicos de cuatro diferentes rexinoids, uno de los cuales es un modulador selectivo de RXR.

4. REXINOIDS de eficacia como agentes terapéuticos
4,1. LGD1069 (bexaroteno; Targretin, ligando Pharmaceuticals Inc, Calif, EE.UU.)

LGD1069 fue el primer compuesto que se encuentra un potente y altamente específico ligando de RXR [27]. LGD1069 pobres tiene afinidad para RAR isoformas α, β, γ o (KD> 1000 nM para todas las isoformas). Por otra parte, LGD1069 se une con gran afinidad por RXR α, β, γ y: Kd valores son 14 ± 3, 21 ± 4, y 29 ± 7 nM, respectivamente, ver [28]. LGD1069 se utiliza clínicamente para el tratamiento de linfoma T cutáneo, aunque su utilización para el tratamiento de otros tipos de cáncer es actualmente objeto de investigación [29]. LGD1069 Se ha demostrado que el más bajo de glucosa e insulina en los niveles ob / ob mouse a grados similares a rosiglitazona (Rosi) [30]. En 53 días de edad, la media de glucosa en ayunas y las concentraciones de insulina en ob / ob de ratones son 262 mg / dL y 12-18 ng / ml, respectivamente. En el transcurso de 2 semanas, esta hiperglucemia y la hiperinsulinemia sigue empeorando. El tratamiento de 53 días de edad ob / ob de ratones con LGD1069 dado lugar a una reducción del 45% de glucosa en plasma en ayunas (55% de reducción con Rosi) y una reducción del 30% de insulina plasmática en ayunas (15% de reducción con Rosi) [30]. La mayoría de los datos publicados en relación con LGD1069 describe los efectos sobre los lípidos y TG, y que los datos se examinan en las secciones siguientes.

4,2. LG100268

Como ligando selectivo para RXR, LG100268 (LG268) ha pobres afinidad para RAR isoformas α, β, γ o (Ki> 1000 nM para todas las isoformas). Por otra parte, LG268 se une con gran afinidad por RXR α, β, γ y: Ki los valores son 3,2, 6,2, y 9,7 nM, respectivamente, ver [31].

4,3. AGN194204

Como ligando selectivo para RXR, ha AGN194204 pobres afinidad para RAR isoformas α, β, γ o (KD> 30 K nM para todos isoformas). Por otra parte, AGN194204 se une con gran afinidad por RXR α, β, γ y: Kd valores son 0,4, 3,6, y 3,8 nM, respectivamente, ver [38].

4,4. LG101506

LG101506 (LG1506) ha pobres afinidad para RAR isoformas α, β, γ o: Ki valores son 2746 ± 395, 3516 ± 420, y> 10 000 nM, respectivamente. Por otra parte, LG1506 se une con gran afinidad por RXR α, β, γ y: Ki valores son de 3,0 ± 0,8, 9,0 ± 1,7 y 11,0 ± 3,6, respectivamente, ver [40].

4,5. Resumen de los efectos de rexinoids relativo a la glucosa, resistencia a la insulina y la obesidad

Los efectos de RXR-ligandos específicos a la glucosa, resistencia a la insulina y la obesidad se resumen en la Tabla 2. Revisión de la literatura que describe los efectos antidiabéticos de rexinoids muestra que RXR selectivos ligandos no mediar su reductor de la glucosa y la insulina sensibilizar a efectos de mera "imitación" los efectos de TZDs. Al principio pensaba que la sinergia de acciones a través de TZDs vinculante para el RXR componente de la RXR: PPAR γ heterodimer, pruebas recientes demuestran claramente que estas dos clases de compuestos de mediar sus acciones a través de distintos mecanismos. Ambos Shen et al. [34] y Li et al. [39] han demostrado que rexinoids y TZDs actuar a través de distintas vías de señalización de la insulina. Además, mientras tanto rexinoids y TZDs remodelar el tejido adiposo, rexinoids han antiobesity propiedades que TZDs tener el efecto contrario. Por otra parte, Ogilvie et al. [36] han demostrado que la rexinoid LG268 media antiobesity sus efectos a través del sistema nervioso central. Si bien la rexinoid LG1506 ha demostrado ser de peso neutral cuando se administra como un único agente en la Zucker fa / fa modelo de rata [40], es totalmente bloqueado el aumento de peso cuando la coadministración con Rosi. Por lo tanto, en comparación con TZDs, para bajar la glucosa, insulina de sensibilizar a los agentes que actualmente se utilizan para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, el rexinoids, con mayor desarrollo, llegado el caso, puede ofrecer la ventaja de promover la pérdida de peso, aunque se peso neutral sería ser una ventaja sobre TZDs. Por otra parte, si se rexinoids para ser utilizado en combinación con TZDs, esto puede incluso ofrecer una mayor eficacia y limitar el aumento de peso característico de TZDs.

5. REXINOIDS de seguridad como agentes terapéuticos
5,1. Elevación de los niveles de triglicéridos

Plasma los niveles de triglicéridos se mantienen en niveles normales en ayunas animales debido al equilibrio establecido entre la tasa de secreción hepática de muy baja densidad (VLDL) versus la tasa de aclaramiento de VLDL. Partículas de VLDL se despachan por la lipoproteína lipasa (LPL) de actividad presentes en el tejido vascular camas y lipasa hepática en el hígado [43].

Hipertrigliceridemia fue visto inicialmente en los pacientes que recibieron ácido retinoico isómeros que se sabe que activar tanto RARs y RXRs. Administración de RAR-retinoides resultados concretos en la hipertrigliceridemia en roedores [44] y en los seres humanos [45]. Del mismo modo, los pacientes en una fase I de ensayos clínicos para cáncer avanzado tratados con el RXR-agonista selectivo LG1069 experimentado elevados niveles de triglicéridos [46, 47].

5,2. LGD1069

Estudios recientes han investigado la fisiología y bases moleculares de la hipertrigliceridemia asociada con LGD1069 tratamiento [41, 48, 49]. El tratamiento de ratas ZDF con una amplia gama de LGD1069 dosis (0,3, 1, 3, 10, o 30 mg / kg) durante 14 días, produjo una casi lineal dosis-dependiente aumento de los niveles séricos de TG, con ningún cambio en los niveles de colesterol total. Perfil de lipoproteínas de análisis reveló ningún cambio significativo en el IDL o LDL fracciones con LGD1069 tratamiento, y ningún cambio significativo en la fracción de HDL, aunque las partículas de HDL son menos heterogénea y más voluminoso en relación con el control. Sin embargo, LG1069 aumentó significativamente la fracción VLDL. Los autores investigaron si LG1069 reducido el aclaramiento de VLDL que afectan a la lipasa de lipoproteína (LPL). LPL potently actividad fue reprimida por LG1069 en corazón y músculo esquelético, con músculo esquelético siendo la más sensible. Es importante destacar que esta supresión de la actividad de LPL en músculo esquelético y tejido cardíaco no corresponden a la reducción de los niveles de mRNA LPL, como LG1069 no tenía efectos sobre los niveles de mRNA LPL, ya sea en los tejidos. Por otra parte, LG1069 no tuvo ningún efecto sobre LPL mRNA o actividad en el tejido adiposo. Los autores proponen que la hipertrigliceridemia observada en LG1069 de los animales tratados fue debido a las altas VLDL causada por un defecto primario en LPL-dependiente catabolismo. Por otra parte, los autores especulan con que el músculo esquelético, en particular, puede ser una importante rexinoid tejido diana [41].

En cambio, cuando Ouamrane et al. [48] tratados C57BL/6J ratones macho con LGD1069 o fenofibrato, no efecto de LGD1069 en los niveles séricos de TG se observó. Como era de esperar, fenofibrato redujo el suero TG aproximadamente el 50%, y que no ha habido cambios en el colesterol sérico se observó con el tratamiento inicial. Cuando este experimento se repitió utilizando emparejados por edad de sexo masculino PPAR-α ratones deficientes (C57BL/6J fondo), LG1069 aumento de los niveles séricos de TG aproximadamente 3 veces y el GT para bajar el efecto de fenofibrato se suprimió. De examinar más a fondo la participación de los PPAR α a los efectos de LGD1069, la capacidad de LGD1069 inducido a hepatomegalia fue examinado, así como la capacidad de inducir a LGD1069 ARNm de los genes que se sabe que son sensibles a la proliferación peroxisoma (PP): CYP4A (citocromo P450 4A) y PDK4 (piruvato deshidrogenasa quinasa 4). En silvestre tipo de animales, LG1069 y fenofibrato induce CYP4A mRNA y hepatomegalia. En PPAR-α animales con deficiencia, la capacidad de inducir a fenfibrate hepatomegalia se perdió mientras que la capacidad de inducir a LG1069 hepatomegalia se mantuvo intacta, aunque ambos fenofibrato LG1069 y no inducir a CYP4A en el hígado. En silvestre tipo de animales, LG1069 inducida PDK4 mRNA en tanto corazón y el riñón, mientras que LGD1069 inducida PDK4 mRNA sólo en el corazón del tejido de PPAR-α animales con deficiencia. Estas observaciones llevaron a los autores a proponer que rexinoids como LGD1069 mediar sus efectos fisiológicos, tanto a través de PPAR-α vías dependientes (CYP4A inducción de ARNm en hígado y PDK4 mRNA en el riñón) y PPAR-α vías independientes (hepatomegalia y la inducción de mRNA en PDK4 tejido cardíaco). Sin embargo, el mecanismo exacto que explique por qué LGD1069 TG sérica elevada de 3 veces en el PPAR-α animales con deficiencia y no a todos en la naturaleza del tipo de animales sigue siendo poco clara. Los autores especulan que las dos vías separadas puede dar cuenta de los efectos de LGD1069 en suero TG en este modelo animal: a PPAR-α independiente vía puede dar cuenta de la recaudación de TG efecto de LGD1069, mientras que un PPAR-α depende vía disminuiría suero TG a través de la activación de RXR: PPAR α heterodimer. De este modo, los niveles de TG en la naturaleza del tipo de animal que reflejan la actividad relativa de las dos vías [48].

Aunque LGD1069 eleva suero TG en ratas ZDF, datos muy recientes demuestran que LGD1069 inhibe la progresión de la aterosclerosis en la E2 knockin apolipoproteína (Apo E2-KI) modelo murino [49]. En comparación con la Apo E knockout (KO) modelo, que se caracteriza por la hipercolesterolemia aislada, la Apo E2-KI modelo murino desarrolla una dislipidemia mixta (elevación de TG y hipercolesterolemia), más comúnmente encontrado en los seres humanos. Mujeres Apo E2-KI ratones (C57BL6 antecedentes) fueron alimentados con una de estilo occidental dieta (0,2% de colesterol y 21% de materia grasa), complementado con o sin LG1069 (0,018% en peso / peso) durante 11 semanas. Oil-Red-O tinción de lesiones ateroscleróticas en la aorta LGD1069 demostrado que el tratamiento redujo significativamente la zona de lesión, aunque LGD1069 aumento de las concentraciones plasmáticas de TG más del 50%. TG se asoció con la fracción VLDL y LGD1069 producido una reducción significativa del colesterol total del plasma que correspondeds a una reducción de no-HDL-C (IDL y LDL colesterol). LGD1069 disminuyó significativamente plasma Apo B, aunque no ha habido cambios en el hígado Apo B mRNA se observó. Por otra parte, LGD1069 significativamente inducida mRNA del receptor de LDL en el hígado (aproximadamente 2 veces). LGD1069 También se muestra a reducir significativamente la absorción intestinal de colesterol, como pone de manifiesto por la disminución de los niveles de mRNA de Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1) y CD13, los genes recientemente identificados como componentes críticos de la absorción intestinal de colesterol maquinaria, y ABCA1 en ambos duodeno y yeyuno . LGD1069 también aumentó significativamente ABCA1 y ABCG1 los niveles de mRNA en el seno aórtico. Macrófagos peritoneales obtenidos a partir de control Apo E2-KI ratones mostraron un importante acumulación de lípidos, sin embargo, LGD1069 tratamiento impedido la acumulación de lípidos en vivo y mejora de forma significativa Apo AI-y el HDL-colesterol mediada por flujo de salida de estos macrófagos in vitro. Aunque el mecanismo (s) a través del cual ejerce LGD1069 estos efectos sigue sin estar clara, los autores sugieren que el RXR: LXR itinerario puede desempeñar un papel importante, pero hacer hincapié en que LGD1069 Mayo selectiva operan a través de RXR: LXR en un tejido-específica y de genes específicos modales. En contraste con el modelo de ratas ZDF [41], estos resultados sugieren que LGD1069 mediada por la hipertrigliceridemia en la Apo E2-KI modelo murino es contrarrestada por una disminución en la no-HDL (IDL y HDL), un aumento correspondiente en los receptores hepáticos de LDL ARNm, disminución de la absorción intestinal de colesterol, y el aumento de la Apo A-y el HDL-colesterol depende del flujo de salida [49].

5,3. LG100268

Los estudios de los efectos de LG268 sobre TG son difíciles de interpretar debido a resultados contradictorios. Los estudios utilizando db / db ratones mostró que disminuye TG LG268 [30, 32, 34, 50], mientras que un estudio usando ratas ZDF mostró que el aumento LG268 TG [41]. Mukherjee demostrado que gemfibrozilo y LG268, como agentes únicos, redujo significativamente el plasma TG, mientras que la coadministración produjo una reducción de aditivo. Del mismo modo, genfibrozil y LG268 cada aumento de plasma niveles de HDL-C, mientras que la coadministración produjo un aumento aditivo. Los autores concluyeron que el RXR: PPAR α heterodimer fue el objetivo común de genfibrozil y LG268 en TG-HDL y disminución de la recaudación de [50]. En un estudio separado, Mukherjee et al. [30] sugiere que el RXR: PPAR γ heterodimer fue el objetivo común de Rosi y LG269 en TG-bajar. Rosi y LG268, como agentes únicos, redujo significativamente el suero TG, aunque la coadministración produjo un aditivo disminución [30]. Por el contrario, Lenhard et al. informó de que a pesar de Rosi y LG268 muestran efectos similares en la reducción de suero y de glucosa en glycohemoglobin db / db mice progresaron con β-pancreática disfunción de las células, LG268 TG bajado, pero no como potently como Rosi [32]. Esto sugiere que la reducción TG-LG268 de efectos en estos animales no son mediadas por el RXR: PPAR γ heterodimer [32]. Para investigar más a fondo estos resultados discrepantes, Davies et al. [41] ZDF ratas tratadas con cualquiera de las dos o Rosi LG100268 durante 14 días. Rosi máximo disminuyó los niveles séricos de TG en el día 3, mientras que LG268 aumentado constantemente los niveles de TG en todo el periodo de tratamiento. Cuando una dosis única de LG268 se administró a nonobese, nondiabetic ratas Sprague Dawley, después de un período de demora de 60 minutos, el suero TG aumentó rápidamente y se mantuvo elevada de aproximadamente 6 horas antes de regresar a la normalidad de las 24 horas. El LG268 mediada TG aumento fue suprimido por el tratamiento previo con actinomycin D. Post-heparina actividad LPL plasma fue significativamente disminuido 3 horas después de la administración de la dosis única LG268. Para caracterizar mejor el efecto de LG268 en la actividad LPL, diferenciado del ratón C2C12 miocitos se transfectadas establemente con un vector de expresión LPL. In vitro LPL potently actividad fue reprimida por LG268 y esta represión fue abolida por cotreatment con actinomycin D. Por otra parte, in vitro LPL actividad no fue reprimida por WY14, 643 o Rosi, lo que sugiere que medie LG268 estos efectos a través de distintas vías de PPAR y PPAR α γ [41].

5,4. AGN194204

El rexinoid AGN194204 aumentado significativamente las concentraciones de suero TG mientras TROG TG disminuyó en mujeres diabéticas Zucker grasos ratas (ZFF) [39]. Un tiempo de examinar el efecto de AGN194204 en suero TG demostrado que los niveles de TG son inducidos por AGN194204 aproximadamente 3 veces después de sólo 1 día de tratamiento y se mantienen elevados a ese nivel hasta el día 3. Al día 7, los niveles séricos de TG han comenzado a disminuir a niveles inferiores a 2 veces el control. Hígado TG contenido aumenta menos de 2 veces con AGN194204, y los niveles siguen siendo estables a lo largo de un 7 días de periodo de tratamiento. Affymetrix chips de genes se utilizaron para obtener más información sobre las acciones metabólicas de AGN194204. Los ratones fueron tratados con vehículo o AGN194204 hígado y el total de ARN hibridizada para el chip. Como se describe en detalle en [39], los datos fueron analizados mediante un servicio electrónico de expresión programa de análisis. Para resumir, dos redes de la expresión de genes resultaron ser alterado de manera significativa en la respuesta al tratamiento con AGN194204. Una red centrada en el incremento en la expresión de SREBP-1c y los genes como el FAS, ACO, 3-ceto-CoA thiolase, FABP y, la segunda red consistía en genes que contienen la proteína G-subunidades junto a la del receptor de glucagón, así como a Foxa . El glucagón niveles de mRNA del receptor en el hígado no ha cambiado en respuesta a cualquiera de AGN194204 o TROG tratamiento, sin embargo, FoxA2 y FoxA3 los niveles de mRNA se redujeron significativamente en el hígado después del tratamiento con AGN194204. Sobre la base de estas conclusiones, los autores especularon que por lo menos un mecanismo que explique AGN194204 mediada por la hipertrigliceridemia (además de la posibilidad de activar la AGN194204 RXR: LXR heterodimer) podría ser el AGN194204 mediada por aumento de IRS-2 y disminución de FoxA2 en el hígado . FoxA2 aumenta la expresión de ácidos grasos de las enzimas oxidantes en el hígado, y la insulina inhibe la oxidación FA, en parte, por secuestrar FoxA2 en el citoplasma. Por lo tanto, AGN194204 tratamiento en última instancia, inhibir la oxidación de ácidos grasos y aumentar SREBP-1c y otras enzimas que intervienen en novo TG síntesis.

5,5. LG101506

En comparación con LG268, que potently TG inducida por nonobese, nondiabetic ratas Sprague Dawley, LG1506 no tuvo ningún efecto sobre los niveles de TG [40]. TG fueron significativamente los niveles elevados de 2 horas después de la administración de una dosis única de LG268, mientras que los niveles de TG fueron similares para el control de 2 horas después del tratamiento con el LG1506. En Zucker fa / fa ratas, resultados similares fueron observados en los niveles que potently que fueron inducidos por LG268 más de 14 días de periodo de tratamiento, y los niveles de TG se incrementaron, aunque no significativamente, por el tratamiento con LG1506. Curiosamente, el mayor efecto de LG1506 en los niveles de TG se observó a una menor dosis de 3 mg / kg, y este efecto fue más evidente en el día 7. Esta curiosa observación se procedió a investigar en obesos y delgados Zucker ratas tratadas con 1, 3, o 30 mg / kg LG1506 durante 7 días. Indeed, low doses (1 and 3 mg/kg) of LG1506 induced TG by day 3 in both lean and obese animals with maximal elevations at day 7, while TG levels after treatment with higher doses of LG1506 (30 mg/kg) remained similar to control levels for the duration of the treatment period. These findings led the authors to speculate that LG1506 may affect multiple pathways that regulate TG metabolism: pathways that increase TG levels at low doses of LG1506 and pathways that oppose the TG-raising effects at higher doses of LG1506. The authors add that the complexity of the effects of LG1506 on TG requires further investigation before agents such as LG1506 can be used for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes, however, progress has been made in developing RXR-selective agonists that maintain glucose-lowering properties with the potential to minimize unwanted side effects.

5.6. Suppression of the thyroid hormone axis

Regulation of thyroid hormone levels is the result of a complex interaction involving the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Thyroid-stimulating hormone (TSH), also known as thyrotropin, is a glycoprotein hormone that stimulates development of the thyroid gland and also its secretory activity. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) is produced by the hypothalamus and triggers TSH release from the anterior pituitary. TSH release is inhibited by negative feedback exerted by rising blood levels of thyroid hormone acting on both the pituitary and the hypothalamus. Thyroid hormone is actually two active iodine-containing hormones, thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3). Thyroxine is the major hormone secreted by the thyroid gland, with the majority of T3 formed at the target tissue by conversion of T4 to T3 [ 55 ].

The relationship between alterations in thyroid hormone levels and retinoid administration has been known for many years. In 1947, Simkins described the use of high doses of vitamin A (retinol) for the treatment of hyperthyroidism [ 56 ]. Through extensive conversion in vivo, retinol is modified to retinaldehyde, all-trans retinoic acid, and finally 13-cis and 9-cis retinoic acid, which are known to activate genes through the RAR and RXR pathways. Many years later, central hypothyroidism with significant suppression of serum TSH levels was noted in patients with refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma following treatment with the synthetic RXR-selective retinoid LG1069 [ 51 , 52 ].

The mechanism for RXR-induced thyroid hormone alterations was investigated in preclinical studies using the RXR-selective ligands, LG268 and AGN194204. After a single administration of LG268 to Sprague Dawley rats, a rapid and statistically significant decrease in TSH levels was seen acutely, 0.5 to 1 hour after treatment. In contrast, total T3 and T4 levels declined more gradually reaching statistical significance 24 hours after compound administration. Further studies investigating the mechanism for TSH suppression showed that neither TSHb mRNA nor TSH protein levels were altered; however, LG100268 treatment reduced TRH-stimulated TSH secretion by 54% [ 53 ]. Similar findings were seen with another high affinity RXR-selective ligand, AGN194204. When administrated to female Zucker rats and nondiabetic littermates, AGN194204 decreased TSH levels by 70–80%, which was followed by a decrease in T3 and T4 levels. In diabetic mice, AGN194204 caused a time-dependent decrease in TSH levels after one day of treatment proceeding the fall in T4 levels that was significant at three days after the initiation of treatment [ 42 ]. More recent studies with LG268 in mice and using a thyrotrope-derived cell line showed that rexinoids directly suppress TSH secretion, TSH β mRNA levels, and promoter activity, but no direct effect on hypothalamic TRH levels was seen. These studies also demonstrated that any of the RXR isotypes ( α , β , or γ ) can mediate TSH suppression by rexinoids, but the RXR γ isotype is most efficient at mediating this response [ 54 ].

5.7. Summary of the effects of rexinoids on hypertriglyceridemia and suppression of the thyroid hormone axis

The effects of RXR-specific ligands on hypertriglyceridemia and suppression of the thyroid hormone axis are summarized in Table 3 . By reviewing the literature investigating the effects of rexinoids on lipids, particularly hypertriglyceridemia, it is clear that these compounds have diverse and complex effects; furthermore, the ability of rexinoids to lower or raise TG levels may depend on a number of factors, including species and strain of the animal model used and the characteristics of the individual ligand. For example, LG1069 increased TG in the ZDF rat [ 41 ], had no effect on TG levels in the C57BL/6J mouse [ 48 ], and increased TG levels significantly in the apoE2-KI mouse model [ 49 ]. Interestingly, using the apoE2-KI model, Lalloyerc et al. demonstrated that LG1609 significantly inhibited the progression of atherosclerosis despite TG levels being increased over 50% [ 49 ]. In addition to LG1069 significantly reducing atherosclerotic lesion area in the apoE2-KI model, the rexinoid also resulted in a number of additional beneficial effects on lipid metabolism: significant reduction of non-HDL cholesterol, reduction of plasma apoB levels, induction of hepatic LDL receptors, reduced intestinal cholesterol absorption, and enhanced apoAI- and HDL-mediated cholesterol efflux. These findings prompted a rather controversial speculation by the authors: perhaps elevated TG, long thought to be an independent risk factor for cardiovascular disease, may not increase the risk for cardiovascular disease when associated with a concomitant decrease in non-HDL cholesterol. LG268 was shown to consistently lower TG in the db/db mice model and increase TG in ZDF rat [ 30 , 32 , 34 , 41 , 50 ]. Li et al. showed that AGN194204 increased TG levels in ZFF rats [ 39 ], and speculated on the mechanism of AGN194204-mediated hypertriglyceridemia by using data obtained from Affymetrix gene chip analysis. Finally, Leibowitz et al. provided data on LG1506, a selective RXR modulator that preferentially activates RXR heterodimers with PPAR α , PPAR γ , and PPAR δ [ 40 ]. LG1506 was shown to increase TG at low doses while having no effect on TG levels at higher doses that are efficacious for the antidiabetic effects of LG1506.

Suppression of the thyroid hormone axis has been observed in patients receiving LG1609 for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma [ 51 , 52 ]. The mechanism of LG268-mediated hypothyroidism was investigated in the rat [ 53 ] and mouse [ 54 ]. Sharma et al. [ 54 ] report that LG268 exerts multiple effects on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis, and Ogilvie et al. [ 36 ] demonstrated that hypertriglyceridemia and suppression of the HPT axis are separable from effects on body weight and food intake. Whether administered orally or ICV, LG268 reduced food intake and body weight; on the other hand, LG268 only increased TG levels and suppressed total T4 levels when administered orally. Macchia et al. [ 42 ] demonstrated that AGN194204 caused central hypothyroidism independently of TR, the main mediator of hormone-induced TSH suppression. Finally, Leibowitz et al. [ 40 ] showed that suppression of the HPT axis could be minimized with the selective RXR modulator, LG1506.

6. FUTURE DIRECTIONS

The number of individuals with obesity and type 2 diabetes is growing at epidemic rates, reaching younger populations and expanding into newly emerging industrialized nations. RXR-specific ligands have potent glucose-lowering, insulin-sensitizing, and antiobesity effects in animal models of obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. As the mechanisms underlying the adverse side effects of the RXR agonists become better understood, the potential to enhance the beneficial effects and minimize (or even abolish) the negative side effects of RXR ligands may be feasible. By eliminating the alterations in the thyroid hormone axis and modifying the triglyceride liabilities, the selective RXR modulator approach in the example of LG101506 is promising. More extensive studies are clearly needed, but the global epidemic of obesity and type 2 diabetes highlights the opportunity to further explore the therapeutic potential of retinoid X receptor modulators for the treatment of the metabolic syndrome.