BMC Cancer, 2007; 7: 63-63 (más artículos en esta revista)

Importancia pronóstica de bcl-2 expresión en la etapa III pacientes con cáncer de mama que habían recibido doxorubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel como quimioterapia adyuvante

BioMed Central
Kyung-Hun Lee (cutekhlee@freechal.com) [1], Seock Ah-Im (moisa@snu.ac.kr) [1], ¿Youn-Oh (ohdoyoun@snu.ac.kr) [1], Se - Hoon Lee (shlee119@snu.ac.kr) [1], Eui Kyu Chie (ekchie93@snu.ac.kr) [2], Wonshik Han (hanw@snu.ac.kr) [3], Dong-Wan Kim (dwkimmd@chol.com) [1], Tae-Usted Kim (kimty@snu.ac.kr) [1], En Ae Park (iapark@plaza.snu.ac.kr) [4], Dong-Young Noh (dynoh@plaza.snu.ac.kr) [3], Dae Seog Heo (heo1013@plaza.snu.ac.kr) [1], Sung Whan Ha (swha@snu.ac.kr) [2], Yung-Jue Bang (bangyj@plaza.snu.ac.kr) [1]
[1] Departamento de Medicina Interna, Universidad Nacional de Seúl la Facultad de Medicina de Seúl, Corea
[2] Departamento de Oncología de Radiación, Seoul National University College of Medicine, Seúl, Corea
[3] Departamento de Cirugía General, Universidad Nacional de Seúl la Facultad de Medicina de Seúl, Corea
[4] Departamento de Patología, Universidad Nacional de Seúl la Facultad de Medicina de Seúl, Corea
[5] Instituto de Investigación del Cáncer, Universidad Nacional de Seúl la Facultad de Medicina de Seúl, Corea

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Resumen
Fondo

Bcl-2 es regulada positivamente por los receptores hormonales en las vías de cáncer de mama. Se realizó un estudio para evaluar el pronóstico de significaciones clínico-patológica y variables de ER, PR, p53, c-erbB2, bcl-2, o Ki-67 como marcadores de recidiva en pacientes con cáncer de mama que habían recibido el mismo tratamiento adyuvante en una sola institución.

Métodos

Una cohorte de 151 curatively resecado en estadio III pacientes con cáncer de mama (M: F = 3:148, mediana de edad 46 años) que había 4 o más ganglios linfáticos positivos y recibido doxorubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel (CA / T) como la quimioterapia adyuvante es analizadas para clínico-patológica características incluyendo la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia general (OS). Los pacientes con ER positivo y / o PR expresión recibió 5 años de tamoxifeno después de AC / T. La proteína expresiones de biomarcadores se evaluaron immunohistochemically.

Resultados

La mediana de seguimiento de duración fue de 36 meses, y 37 pacientes (24,5%) experimentaron una recurrencia. Análisis univariante indicó que el tamaño tumoral (P = 0,038) y el número de ganglios linfáticos involucrados (P <0,001) significativamente afectado a la tasa de recidivas. Sin embargo, el tipo de cirugía, la histología, el grado histológico, la presencia de embolia endolinfático, y un estrecho margen de resección no. Por otra parte, ER positividad (P = 0,013), bcl-2 positivos (P = 0,002) y la baja expresión de p53 (P = 0.032) se encontraron significativamente relacionados con una prolongada DFS. Por otra parte, el análisis multivariante se identificaron 10 o más ganglios linfáticos involucrados (HR 7,366, P <0,001), negativa bcl-2 expresión (HR 2,895, P = 0,030), y c-erbB2 de expresión (HR 3,535, P = 0,001) como independiente de los indicadores más pobres DFS. Además, bcl-2 expresión resultó ser significativamente correlacionado con las expresiones de ER y PR, y inversamente correlacionada con la expresión de p53, c-erbB2 y Ki-67. Los pacientes con bcl-2 tenía una expresión significativa DFS ya que quienes no lo tienen, incluso en el ER (+) subgrupo. Por otra parte, OS fue significativamente afectados por ER, bcl-2 y c-erbB2.

Conclusión

Bcl-2 es un factor pronóstico independiente de DFS curatively resecado en estadio III pacientes con cáncer de mama y que parece ser un factor pronóstico útil en combinación con c-erbB2 y el número de ganglios linfáticos involucrados.

Fondo

Muchas modalidades terapéuticas se han convertido en disponibles para el tratamiento del cáncer de mama. Como consecuencia, el interés ha crecido sobre el trazado de la identificación de marcadores pronósticos subgrupos de pacientes con más probabilidades de beneficiarse de tratamientos sistémicos adyuvantes y para el desarrollo de marcadores predictivos de respuesta a diversos tratamientos. La quimioterapia sistémica adyuvante reduce el riesgo de recurrencia y muerte en el cáncer de mama. Que contengan taxanos adyuvante regímenes se han notificado a ser más eficaz que la basada en antraciclina regímenes de curatively resecado nodo-positiva del cáncer de mama [1, 2]. Doxorubicina / ciclofosfamida seguida de paclitaxel (CA / T) es generalmente aceptado como un estándar para pacientes con ganglios positivos de cáncer de mama [3, 4].

Los análisis de la utilidad de clínico-patológicos como variables de pronóstico y factores predictivos son clínicamente importantes, pero siempre imperfecta. Los receptores hormonales y C-erbB2 expresiones ayuda a la selección de las terapias, como el tamoxifeno y trastuzumab, y también se utilizan para seleccionar quimioterapia adyuvante [5, 6]. Sin embargo, más precisa y conveniente marcadores son necesarios para la identificación de los subgrupos de pacientes que requieren quimioterapia adyuvante individualizado.

La mayoría de los agentes contra el cáncer, con independencia de sus mecanismos de acción, matar las células cancerosas mediante la inducción de apoptosis en respuesta a un fármaco-inducida por los daños. Las alteraciones en los mecanismos de regulación de la apoptosis, por lo tanto, responsable no sólo de la progresión del cáncer de mama, pero por diferentes respuesta al tratamiento así como [7].

Bcl-2 es una proteína citoplasmática pertenecientes a la bcl-2 la familia, se expresa en el epitelio glandular normal, pero es overexpressed en el 25% -50% de los cánceres de mama [8]. El bcl-2 gen fue identificado inicialmente en humanos linfoma no Hodgkin B, debido a su actividad como un inhibidor de la apoptosis en células cancerosas. Otros miembros del bcl-2 la familia, como bax, también promueven la apoptosis [9]. Como consecuencia de ello, la expresión de bcl-2 en las células del cáncer se piensa que inhiben la apoptosis y, por tanto, se relaciona con un peor resultado. Sin embargo, la expresión de bcl-2 en cáncer de mama se ha encontrado para ser asociado con factores pronósticos favorables, tales como menor tamaño tumoral, ER positividad, y el bajo grado nuclear. Bcl-2 también prevé un resultado más favorable en la enfermedad metastásica, así como a principios de pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia adyuvante heterogéneos-y las terapias hormonales [10 - 13]. Una posible explicación es que la adquisición de bcl-2 expresión crea un entorno restrictivo para la ampliación del genéticamente inestables y potencialmente malignas p53 de las células deficientes, lo que provoca un retraso en la progresión tumoral y explicar las distintas valor pronóstico de bcl-2 y p53 [14 ]. Además, bcl-2 es conocido por ser de hasta reguladas por los estrógenos y la que se establecen regulados por p53 [15, 16]. Sin embargo, los informes son contradictorios respecto a si bcl-2 es un marcador predictivo independiente para dar respuesta a la quimioterapia primaria [17].

En el presente estudio, tinción inmunohistoquímica se utilizó para determinar la importancia pronóstica de ER, PR, p53, c-erbB2, bcl-2 y Ki-67 en una expresión homogénea cohorte de pacientes que recibieron AC / T como tratamiento adyuvante para la fase III el cáncer de mama en una sola institución.

Métodos
Los pacientes y el tratamiento

Los pacientes que cumplan los siguientes características fueron escogidos de medios electrónicos archivados los expedientes médicos: (1) resección curativa del cáncer de mama en la Universidad Nacional de Seúl Hospital, Corea entre 1999 y 2004; (2) patológicamente determinado la participación de 4 o más ganglios linfáticos; (3) El administración de AC / T como quimioterapia adyuvante; (4) No trastuzumab adyuvante, y (5) suficientes muestras de tejidos disponibles para el análisis inmunohistoquímico.

Quimioterapia adyuvante consistió en 60 mg / m 2 de doxorubicina y 600 mg / m 2 de ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de 175 mg / m 2 de paclitaxel cada 3 semanas durante 4 ciclos [3]. La radioterapia adyuvante o terapia hormonal se realizó según el caso.

Ciento cincuenta y un pacientes, incluyendo 3 pacientes del sexo masculino, se reunió con estos criterios de inclusión y se incluyeron en este estudio. Los pacientes con enfermedad etapa IIIB (T4 en escena de AJCC) no se incluyeron en este estudio, ya que estos pacientes fueron tratados con un protocolo de quimioterapia neoadyuvante. De este modo, todos los 151 pacientes se encontraban en fase III o enfermedad IIIC. El tratamiento quirúrgico fue mastectomía radical modificada, sin extracción de los músculos pectoralis, en 120 casos (79,5%) y la conservación de la cirugía de mama incluidas quadrantectomy en 31 casos (20,5%). A nivel II de la disección axilar se realizó en todos los pacientes y el número medio de ganglios linfáticos eliminado fue del 22,9 (rango 7-54). De los 151 pacientes, 89 (58,9%) fueron ER y / o PR positivo, y 87 (97,8%) de estos pacientes recibieron 5 años de tamoxifeno adyuvante. Treinta y un pacientes recibieron la conservación del seno-cirugía y todos, excepto uno perdidos durante el seguimiento, recibieron radioterapia adyuvante. De los 120 pacientes que se sometió a una mastectomía radical modificada, 108 recibieron radioterapia adyuvante. Características de los pacientes se enumeran en el cuadro 1.

El examen anatomopatológico e inmunohistoquímica

Tumor primario especímenes fueron embebidos en parafina después de la cirugía. Norma examen histopatológico incluido el tipo de cáncer, el tipo histológico tumoral evaluada de acuerdo a los criterios establecidos por la 6 ª edición del AJCC manual de estadiaje del cáncer [18], el grado del tumor de acuerdo con el Scarff-Bloom-Richardson (SBR) de clasificación modificado de Elston y Ellis [19], y la presencia de embolia endolinfático.

La rutina fijado en formol e parafina embebido en el tejido bloques se seccionaron a 4 - μ m de espesor y luego procesadas para inmunohistoquímica. Muestras de tejido fueron deparaffinized en xileno, clasificado rehidratada con etanol, y sumergido en Tris-solución salina amortiguadora. Después de un antígeno-proceso de recuperación, representante secciones se immunostained y más de 10 elegidas al azar y los campos de alta potencia fueron examinadas bajo un microscopio óptico.

Las empresas que suministran los anticuerpos primarios y los factores de dilución se utiliza; ER (Dako Corporation, Carpinteria, CA; 1:50), PR (Dako Corporation; 1:50), p53 (Dako Corporation; 1:1200), c - erbB2 (Novocastra Laboratories Ltd, New Castle-upon-Tyne, Reino Unido; 1:200), bcl-2 (Dako Corporation; 1:50), y Ki-67 (Dako Corporation; 1:800). Todos los anticuerpos primarios fueron los anticuerpos monoclonales de ratón. Biotinylated anti-ratón de anticuerpos se utilizó como anticuerpo secundario y streptavidina peroxidasa de rábano (Zymed laboratorios, San Francisco, CA) fueron los métodos utilizados siguiendo las instrucciones proporcionadas por el fabricante. Por último, las secciones fueron teñidas contra-Mayer en la hematoxilina, deshidratados, limpiado, y montado para su examen.

Un valor umbral del 10% o más positivamente manchadas de cada diez núcleos de gran potencia en los campos se utiliza para definir ER y PR positivos. Sólo frente al citoplasma de coloración se marcó como positivo para bcl-2, independientemente de la intensidad de las células teñidas. Tinción membranosa para C-erbB2 se puntuó como: 0, apenas perceptible tinción incompleta en el 10% o menos de las células; 1, apenas perceptible tinción incompleta en más del 10% de las células; 2, débil a moderada tinción completa en más del 10% de las células ; 3, fuerte tinción completa en más del 10% de las células. Las células teñidas para Ki-67 fueron contados y se expresan como porcentajes, y el número de células teñidas de p53 se obtuvo resultados semi-cuantitativos, como se indica a continuación; 0%, 1-25%, 26-50%, 51-75%, o> ; El 75%.

El análisis estadístico

El análisis estadístico de variables categóricas se realizó a través de Pearson χ 2 test o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) se calculó a partir de la fecha de la cirugía a la primera observación de recurrencia de la enfermedad y la supervivencia general (OS) a partir de la fecha de la cirugía a la fecha del fallecimiento o la fecha en que el paciente fue conocido por ser vivo. La mediana de duración de DFS y sistema operativo se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante log-rank pruebas. El análisis multivariante se llevó a cabo utilizando los riesgos proporcionales de Cox modelo. Un nivel de significación del 0,20 se utiliza para la entrada de covarianza. Dos caras de valores de p <0,05 se consideró significativo. Todos los análisis se realizaron con SPSS para Windows, versión 12.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).

Ética

El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad Nacional de Seúl Hospital, y cumplido con las recomendaciones de la Declaración de Helsinki para la investigación biomédica con seres humanos.

Resultados
Características de los pacientes

Base de las características de los pacientes se presentan en la Tabla 1.

La mediana de seguimiento de duración para los 151 pacientes fue de 36 meses (rango 8-78). Treinta y siete (24,5%) pacientes experimentaron recurrencia del cáncer de mama, y 34 de ellas habían metástasis a distancia. Frecuente sitios de metástasis a distancia fueron ósea en 17 pacientes, 11 en pulmón, hígado a 7, y el cerebro a 2.

Las expresiones de sus marcadores y entre las asociaciones

Inmunohistoquímica se obtuvieron resultados de 151 pacientes. ER fue positivo en 83 (55,0%), PR en 59 (39,1%), y bcl-2 en 92 (60,9%). P53 se expresó en más de un 25% de las células del tumor en 46 pacientes (30,5%); C-erbB2 fue de 3 + en 30 pacientes (19,9%) y Ki-67 fue de 5% o más en 56 pacientes (37,1%) . Los detalles se muestran en la Tabla 2.

Las relaciones entre bcl-2 y los demás marcadores fueron evaluados. Noventa dos% (76 de 83) de los tumores ER expresión mostrando co - expresaron bcl-2 y bcl-2 se encontró expresión que se correlaciona con un PR de expresión. Sin embargo, p53 (> 25%), c-erbB2 (3 +), y Ki-67 (= 5%) se encontraron expresión a ser inversamente correlacionada con el bcl-2. Además, bcl-2 (-) de los tumores fueron significativamente correlacionado con el grado histológico III. Los detalles se muestran en la Tabla 3.

El análisis univariante: clinicopathological factores y marcadores moleculares

El tamaño del tumor (3 años DFS, el 78,6% de <5 cm vs 42,3% para = 5 cm, P = 0,038) y el número de ganglios linfáticos involucrados (3 DFS año, 89,8% para los nodos 4-9 vs 52,7% para = 10 nodos, P <0,001) significativamente afectados se repitan, pero el tipo de cirugía, la histología, el grado histológico, la presencia de embolia endolinfático, y un estrecho margen de resección <2 mm no lo hicieron.

De los marcadores moleculares, ER (3 DFS año, 77,2% para ER (+) vs 64,9% para ER (-), P = 0,013), bcl-2 (3 DFS año, 77,6% para bcl-2 (+) vs 62,0% para bcl-2 (-), P = 0,002) y p53 (3 DFS año, 75,5% para p53 = 25% vs 62,1% para p53> 25%, P = 0,032) resultaron ser significativamente relacionados con la DFS, pero PR, c-erbB2, y Ki-67 no lo eran.

OS resultó ser significativamente relacionado con el número de ganglios linfáticos involucrados (3 OS año, el 100% de los nodos 4-9 vs 83,7% para los nodos = 10, P <0,001) y el grado histológico (3 OS año, 98,4% para el grado histológico I, II vs 84,3% para III, P = 0,043).

ER (3 OS año, el 100% para ER (+) vs 83,4% para ER (-), P = 0,006), bcl-2 (3 OS año, 97,4% para bcl-2 (+) vs 83,9% para bcl-2 (-), P = 0,009) y c-erbB2 (3 OS año, 79,6% de c-erbB2 (3 +) vs 96,3% de c-erbB2 (-) y (2 +), P < 0,001) fueron significativamente correlacionado con OS (Tabla 4, Figura 1].

El análisis multivariado para DFS

El análisis multivariado se realizó utilizando DFS para el tamaño del tumor, el número de ganglios linfáticos, ER, PR, bcl-2, p53, c-erbB2, y Ki-67 como covariables. Diez o más ganglios linfáticos (HR 7,366, p <0,001), negativa bcl-2 expresión (HR 2,895, p = 0,033), y c-erbB2 de expresión (HR 3,535, p = 0,002) fueron identificados como indicadores independientes de una menor DFS.

DFS acuerdo con bcl-2 en ER (+) y ER (-) subgrupos

Debido a bcl-2 se encontró una marcada correlación con expresión ER, ER (+) y ER (-) subgrupos se analizaron por separado para DFS de acuerdo con bcl-2. En 83 pacientes con ER (+) tumores, 7 pacientes tenían tumores no expresan bcl-2 y estos pacientes tenían una significativamente menor DFS. Sin embargo, en la sala de emergencia (-) subgrupo no se encontraron diferencias significativas en DFS en función de bcl-2 estado (Figura 2].

Discusión

La identificación de los pronósticos y predictivos marcadores es clínicamente importante, porque el cáncer de mama es un grupo heterogéneo de enfermedades con diferentes biológicos y características clínicas. ER y PR, según lo determinado por IHC, se han utilizado como marcadores predictivos de la terapia hormonal y factores pronósticos. C-erbB2 estado, según lo determinado por IHC o FISH, indica la supervivencia más pobres. Posibles beneficios derivados pueden ser terapéuticamente por la orientación de estas moléculas. Recientemente, los microarrays de expresión génica estudios han demostrado un fuerte poder pronóstico [20 - 22], inmunohistoquímica, pero sigue siendo un conveniente y poderoso medio de pronóstico en un entorno clínico, ya que es menos costoso y más fácil de realizar.

El presente estudio pone de relieve la importancia de bcl-2 en cáncer de mama en una cohorte de pacientes homogéneo. Este papel como un factor pronóstico independiente de la DFS se suma a los conocidos factores pronósticos c-erbB2 y el número de ganglios linfáticos involucrados. Esta observación está de acuerdo con los informes anteriores [10 - 12], y además valida el papel del bcl-2 como un marcador pronóstico independiente. Sin embargo, el presente estudio es el primero en evaluar bcl-2 en pacientes de alto riesgo con la fase III del cáncer de mama tratadas con un régimen homogéneo adyuvante, es decir, AC / T. Tsutsui et al [13] informó recientemente de que disminuyó bcl-2 expresión se asocia con una peor supervivencia libre de enfermedad por un análisis univariado, pero pierde su estadística significaciones en un análisis multivariado de la proliferación si la actividad representada por MIB-1 cuenta se utilizó como covariable . La importancia pronóstica de bcl-2 en el presente estudio también está de acuerdo con que de Tsutsui et al [13], pero es más válidos por el análisis multivariante. Bcl-2 es un marcador pronóstico independiente de la proliferación marcador, Ki-67, posiblemente debido a la homogeneidad de los pacientes con 4 o más ganglios linfáticos positivos (Tabla 5]. Además, bcl-2 se identificó en otro estudio como un marcador pronóstico independiente del índice pronóstico de Nottingham en 930 casos, principalmente de ganglios negativos del cáncer de mama con un largo período de seguimiento [12]. El presente estudio muestra resultados similares en los casos más avanzados, con 4 o más ganglios positivos con un corto período de seguimiento.

Debido a bcl-2 bloquea la apoptosis in vitro y, por tanto, contribuye a la acumulación de células malignas, su expresión más-se espera que esté asociado con más agresiva la biología del tumor. De hecho, la alteración genética del bcl-2 gen localizado en el cromosoma 18 se considera un proceso clave en la patogénesis y chemoresistance de tumores humanos, como el linfoma folicular [23]. Sin embargo, en los especímenes de cáncer de mama, bcl-2 expresión se asocia con marcadores de diferenciación mejor, al igual que las lesiones de grado menor, ER positividad, y un bajo estado de proliferación [24]. Estos aspectos de bcl-2 se reproducen en el presente estudio. En el presente estudio, bcl-2 fue identificado como un marcador independiente de DFS de análisis multivariante cuando otros factores asociados se utilizaron como covariables. Los tumores que expresan ER se consideran más indolente, como por ejemplo 'luminal tumores "en la expresión génica de microarrays estudios [20 - 22]. En el presente estudio, bcl-2 resultó ser un predictor más fuerte de que DFS ER expresión, tal y como se muestra en el Cuadro 4, y ER (+), bcl-2 (-) de los pacientes se observaron a tener un corto DFS que ER ( +), Bcl-2 (+) de los pacientes. Estos resultados sugieren la importancia del papel de bcl-2 de expresión independientemente de los marcadores de receptores hormonales.

Sin embargo, si bcl-2 es un marcador predictivo de beneficiarse de la quimioterapia adyuvante específico AC / T, que contiene paclitaxel, no está claro. Esto fue difícil de determinar en nuestra cohorte que incluyó pacientes tratados con un único régimen que contiene paclitaxel, pero no los controles. Bcl-2 no se ha encontrado de tener algún valor predictivo en términos de respuesta a un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria 5-FU/doxorubicin/cyclophosphamide en un estudio anterior de 423 pacientes [8]. Un pequeño número de preclínica informes están disponibles en relación con taxanos chemosensitivity y bcl-2 expresión proteica. Bcl-2 se encontró expresión estar relacionada con una respuesta a paclitaxel en humanos de células no pequeñas de cáncer de pulmón heterotransplanted tumores en ratones nude [25]. Positivo bcl-2 se encontró expresión que se asociaron significativamente con una mejora de docetaxel sensibilidad in vitro en células no pequeñas de cáncer de pulmón [26]. Por otra parte, bcl-2 baja regulación se ha asociado con paclitaxel resistencia [27]. Estos hallazgos preclínicos sugieren la posibilidad de que bcl-2 es un marcador predictivo de respuesta a paclitaxel, y esta posibilidad requiere una nueva evaluación.

En el presente estudio, C-erbB2, también llamado HER2, como bcl-2 resultó ser un predictor independiente de una menor DFS. C-erbB2 amplificación es conocido por estar asociado con la respuesta clínica a que contienen antraciclina quimioterapia [28, 29]. Por otra parte, el ensayo CALGB 9344, lo que demuestra la mejora de los resultados de AC / T, puso de manifiesto que el beneficio de añadir paclitaxel a la red es mayor para C-erbB2 (+) los tumores, mientras que el paclitaxel no mostró beneficio aparente en el ER (+), c - erbB2 (-) grupo [3, 30], lo que sugiere la eficacia de paclitaxel en contra de c-erbB2 (+) tumores. En el presente estudio, c-erbB2 de expresión se indica un mal resultado, a pesar de la utilización de dos principios activos agentes quimioterápicos, la doxorrubicina y paclitaxel. Los pacientes tratados con trastuzumab adyuvante no se incluyeron en este estudio, y por lo tanto, los efectos de este agente son dirigidas a excluidos.

Conclusión

Llegamos a la conclusión de que bcl-2, y los conocidos factores pronósticos c-erbB2 y el número de ganglios linfáticos involucrados son factores pronósticos independientes de DFS curatively resecado en estadio III pacientes con cáncer de mama, y que el análisis molecular marcador es útil para discriminar subgrupos de pacientes con diferentes pronósticos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

KHL llevó a cabo la recogida de los datos, el análisis estadístico y redactó el manuscrito. SAI diseñado el concepto de este estudio, realizado el análisis estadístico con servicios de interpretación y aprobado el manuscrito final. DYO, SHL, DWK, TYK, DSH y YJB realizó la quimioterapia para los pacientes y revisó el manuscrito. EKC y SWH realiza terapia de radiación para los pacientes y participó en la coordinación de tratamiento. WH DYN y que participan en la prestación de estudio los pacientes y el tratamiento de coordinación. IAP llevó a cabo los inmunoensayos y los exámenes patológicos. Todos los autores participaron en la investigación presentado y aprobado el manuscrito final.

Pre-publicación de la historia

La pre-publicación de la historia de este documento puede accederse en:

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por un coreano Fundación de Investigación de subvención financiado por el Gobierno de Corea (MOEHRD, la investigación básica Fondo de Promoción) (KRF-2006-531-E00034) y por una subvención del coreano Salud 21 proyectos de I + D, Ministerio de Salud y Bienestar, República de Corea (0412-CR01-0704-0001). También damos las gracias a Julian Kanfer, Inglés editor de BioMed Corrección por su asistencia. Este estudio fue presentado en parte en la 42 ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, Atlanta, GA, Junio 2-6, 2006.