Journal of Medical Case Reports, 2007; 1: 19-19 (más artículos en esta revista)

Dideoxynucleoside VIH inhibidores de la transcriptasa inversa y relacionados con las drogas hepatotoxicidad: reporte de un caso

BioMed Central
Giuseppe Lapadula (g.lapadula @ infettivibrescia.it) [1], Ilaria Izzo (ilaix@hotmail.com) [1], Silvia Costarelli (costarelli.s @ vodafone.it) [1], Giuliana Cologni (giuliana.cologni @ libero.it) [1], Luisa Bercich (bercich@libero.it) [2], Salvatore Casari (s.casari @ infettivibrescia.it) [1], Marco Gambarotti (marco.gambarotti @ libero.it) [2] , Carlo TORTI (torti.carlo @ libero.it) [1]
[1] Instituto de Infecciosas y Enfermedades Tropicales, Universidad de Brescia, Italia
[2] Servicio de Anatomía mórbida, Spedali Civili di Brescia, Italia

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Resumen

Este informe respecto a si se trata de un 43 años de edad, mujer VIH-positiva que desarrolló un episodio grave de elevación de transaminasas durante stavudine-incluida la terapia antirretrovírica. Evaluación de diagnóstico descartar virus de la hepatitis co-infección, el abuso del alcohol, además de otras posibles causas de daño hepático. No hay signos de acidosis láctica estaban presentes. Biopsia hepática mostró infiltrado inflamatorio portal, con manchas de necrosis, vacuolas de macro y micro-vesicular esteatosis, acidophil espumoso y hepatocitos con degeneración orgánulos aglutinación, mal formado Mallory órganos creados en virtud de granulocitos neutrófilos y atracción (satellitosis). Una notable mejora en las pruebas de función hepática se produjo cuando se suspendió stavudine y un nuevo régimen antirretroviral con diferentes nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa se utilizó. La importancia de considerar la hepatotoxicidad como un evento adverso de la TARGA incluyendo stavudine, incluso en ausencia de otros signos de toxicidad mitocondrial, por lo tanto, debe ser subrayado. Biopsia del hígado pueden dar más información importante acerca de los pacientes con severa elevación de transaminasas, para una mejor comprensión de la etiología del daño hepático.

Fondo

Altamente activa la terapia antirretroviral (HAART) se asocia con una serie de graves y potencialmente mortales eventos adversos, incluyendo las drogas inducida por daño hepático (es decir, hepatotoxicidad - HT). El potencial de nucleósidos inhibidores de transcriptasa reversa (INTR) para dañar el hígado parece estar relacionada con daño en el DNA mitocondrial y también puede conducir a acidosis láctica [1]. Aunque los datos in vitro demuestran un estrés oxidativo mitocondrial en células de hepatoma humano expuesto a stavudine [2], y una mayor inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial de los análogos de dideoxynucleoside (ddX - es decir, stavudine, didanosina y zalcitabina) que por otros INTI [3] , Los estudios existentes no han demostrado ninguna asociación consistente entre el uso de estos fármacos y el desarrollo posterior de HT [4, 5]. Su posible papel causal es, por tanto, aún en fase de debate.

Asunto presentación

A 43 años de edad, VIH positivo desde 1994 y notificados de SIDA en 2001 debido a la diseminada por citomegalovirus (CMV) infección, se sometió a pruebas de laboratorio de rutina en febrero de 2004, cuando un importante aumento de alanina amino-transferasa (ALT) y aspartato amino - transferasa (AST) se encontró niveles (222 y 188 UI / L respectivamente). Sangre de nuevo las pruebas realizadas después de 15 días mostró un nuevo aumento en los niveles de transaminasas (ALT = 392 UI / L, AST = 446 UI / L). El paciente estaba en tratamiento con stavudine (d4T) 40 mg dos veces al día, tenofovir (TDF) 300 mg una vez al día e indinavir 800 mg dos veces al día, reforzado con ritonavir 100 mg dos veces al día (IDV / r) con mala viro-respuesta inmunológica (CD4 + T-cell count = 140 células / mm 3, el VIH-ARN = 1600 copias / ml). El tratamiento incluía d4T y TDF desde mayo de 2001 y julio de 2003, respectivamente, mientras que IDV / r se inició en octubre de 2003, en sustitución de lopinavir / ritonavir, debido a gastro-intestinal efectos secundarios. (ver Fig. 1].

Las investigaciones pertinentes se llevaron a cabo para descartar posibles causas de elevaciones de transaminasas hepáticas. El paciente fue negativo para la hepatitis B antígeno de superficie (HBsAg) con un patrón aislado de la hepatitis B positivo básico anticuerpos (HBcAb). Sin embargo, plasma-VHB ADN resultó negativa. Suero positividad para el virus de la hepatitis C anticuerpos (HCV-Ab) se informó en mayo de 2001, pero la infección crónica por el VHC fue excluido por el VHC-ARN pruebas, lo que resultó indetectable en dos determinaciones consecutivas en junio y octubre de 2003. Por otra parte, ARN-VHC se repitió en el momento de la HT y el resultado negativo aún. Además, el virus de la hepatitis A inmunoglobulina M (IgM-VHA) resultó negativo y el paciente niega cualquier abuso del alcohol o el uso concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos.

La sospecha de una relacionada con las drogas toxicidad hepática, IDV / r, el más recientemente introducido agente antirretroviral, se suspendió el 17 de Febrero de 2004 y sustituido por lamivudina (3TC). La función del hígado, el seguimiento y la evaluación de diagnóstico se siguió.

El 4 de marzo º 2004, aproximadamente un mes después de la elevación inicial de transaminasas, se ALT 353 UI / L y AST 373 U / L. VHC-ARN, el ADN-VHB, VHA-IgM resultado negativo de nuevo, así como de ADN CMV, CMV principios de antígeno, virus de Epstein-Barr sierology y marcadores indicando auto-inmune hepatitis. A sangre venosa muestra de gas se ha obtenido, mostrando pH 7,35, bicarbonato 23 mmol / L, exceso de base -1,9 mmol / L de lactato y de plasma 0,6 mmol / L, descartar acidosis láctica. El etanol no fue detectable en el suero del paciente y no de marcadores indirectos de abuso de alcohol estaban presentes. Por ejemplo, gamma-glutamil transferasa es normal o sólo ligeramente elavated, eritrocitos significa corpuscolar volumen dentro del rango de normalidad durante todo el seguimiento y la AST / ALT ratio de no apoyar una hepatitis aguda de alcohol. A pesar de que el paciente presentó con lipodistrophy, sin signos de síndrome metabólico se presente, ya que de triglicéridos, colesterol, glucosa en ayunas y los niveles de ácido úrico fueron medidos en varias ocasiones y siempre se mantuvo dentro del rango de normalidad. El ultrasonido abdominal reveló la ampliación del hígado, con fronteras y redondeado un brillante echopattern, mientras que bilary las vías y otros intra-abdominal órganos eran normales. A pesar de que una mejora parcial de las pruebas de función hepática seguido la terapia interruptor, tres meses después de IDV / r suspensión, ALT y AST los niveles siguen siendo elevados (182 y 120/IU, respectivamente). En mayo 26 de 2004, una biopsia del hígado se realizó (ver Fig. 2]. El análisis histológico mostró deformación del portal extensiones perfil debido a la fibrosis. Portal panfletos contenían un infiltrado inflamatorio de focally bajo o moderado grado de coordinación con interfaz de la hepatitis. Fibrosis periportal estuvo presente. Focos de necrosis con manchas, acidophil órganos, dispersos vacuolas de macro y micro-vesicular esteatosis y dispersas lipogranulomas también estuvieron presentes en lóbulos. Varios hepatocitos, predominantemente en áreas peri-áreas del portal, puso de manifiesto en globo degeneración, aglutinación de citoplasma, con el desarrollo del mal formado Mallory órganos. Ballooned hepatocitos y el mal formado Mallory cuerpos fueron rodeados o infiltrados por granulocitos neutrófilos. Además, había dispersos hepatocitos microvacuolados cytoplasma con degeneración espumosa. Tormentas glycogenated núcleos estaban presentes. Immuno-histo-excluidos pruebas químicas de la aparición de una infección por VHB oculto, que no muestran reactividad para HBsAg y la hepatitis B antígeno núcleo (HBcAg) en el tejido hepático.

El 10 de noviembre ª de 2004, los medicamentos antirretrovirales se vieron interrumpidas a causa de una mayor elevación de transaminasas y la paciente fue sometida a nuevos exámenes, lo que confirma investigaciones anteriores. El paciente sigue negando el abuso del alcohol.

Después de la interrupción de los medicamentos antirretrovirales, las transaminasas hepáticas disminuyeron, por lo que, el 20 de enero ª de 2005, un nuevo tratamiento con tenofovir (TDF), lamivudina (3TC) y nelfinavir (NFV) se inició debido a la reducción de los CD4 + células T contar. A pesar del nuevo tratamiento, entre enero de 2005 y agosto de 2006, los niveles de transaminasas disminuyeron significativamente y se mantuvo justo por encima del límite superior de normalidad.

Discusión

Este caso sugiere una relación entre la terapia antirretroviral incluyendo d4T y la hepatotoxicidad. Algunos autores han sugerido que la aguda elevación de enzimas hepáticas en los pacientes VIH-positivos es a menudo debido a las condiciones anteriores, en lugar de a sí mismo la terapia antirretroviral [6]. En concreto, en pacientes con enfermedad crónica viral hepatites convivencia, relacionados con el TARGA HT desarrolla con mayor frecuencia, o antes, y también en una forma más grave [7]. En este grupo de pacientes, daño al hígado también puede ser causada por la reconstitución inmune y las formas conexas de exacerbación de hepatites víricas [8]. Efectivos relacionados con las drogas hepatotoxicities puede ser confundida por la historia natural de hepatites víricas concomitantes en estos pacientes.

Los estudios in vitro demuestran el INTI son capaces de inhibir la polimerasa del ADN mitocondrial, ADN polimerasa gamma en particular [9]. Por otra parte, algunos casos graves de elevación de lactato y esteatosis hepática durante TARGA incluyendo d4T se han comunicado [10]. En el presente caso, una importante elevación de transaminasas, sin la elevación de lactato fue detectado. Una biopsia hepática documentado la hepatitis crónica agresiva de una posible etiología multifactorial, incluyendo inicial trastorno metabólico con signos de sospecha de hepatotoxicidad de drogas. Aunque los hallazgos histológicos no son específicos para las drogas inducida por los daños, otras causas de daño al hígado, como el VHC o VHB co-infecciones, el abuso del alcohol, síndrome metabólico y la asunción de drogas hepatotóxicas concomitantes fueron excluidos. Por lo tanto, este caso puede ser especialmente relevante, ya puro Hepatotoxicidad puede ser postulado, independientemente de los "antecedentes" efecto de la hepatitis crónica co-infecciones. El mecanismo de toxicidad de d4T pueden haber sido mediada por esteatosis hepática, que ya ha sido asociada con d4T y otros ddX uso [11, 12]. A steatotic hígado, sobre todo si algún grado de fibrosis está presente, pueden ser más susceptibles a los efectos tóxicos de la droga. Por lo tanto, el uso de IP potenciado con dosis bajas de ritonavir, no puede excluirse como agente causal del primer episodio de elevación de transaminasas. Aunque los niveles de transaminasas parece mejorar en parte impulsado después de la suspensión-PI, los niveles de ALT se mantuvo siempre por lo menos 3 veces superior al límite superior de normalidad y un segundo episodio de la hepatotoxicidad de grado III se produjo durante una INTI-régimen basado. Transaminasas hepáticas volvieron a los valores normales y no sólo cuando otros NRTIs que d4T (TDF y 3TC) Se administraron. Algunos autores han observado que el cambio a otros NRTIs, como el TDF o abacavir, lipoatrofia puede reducir o prevenir la repetición de acidosis láctica [13]. Nuestro paciente caso sugiere que un fenómeno similar puede ocurrir en caso de hepatotoxicidad.

Conclusión

Este caso subraya la importancia de d4T como un posible agente causante de la hepatotoxicidad, incluso en ausencia de otros signos de toxicidad mitocondrial. Biopsia del hígado pueden dar más información importante acerca de los pacientes con severa elevación de transaminasas, con el fin de evaluar mejor los posibles factores causales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

GL concibe el estudio y participó en la redacción del manuscrito. II participó en el diseño del estudio y en la redacción del manuscrito. SCL, GC y SC participó en la concepción del estudio, en la adquisición de datos y revisó el manuscrito. LB MG y analizaron la biopsia hepática y revisó el manuscrito. CT concibe el estudio y participó en la redacción del manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Estamos con gratitud las gracias a la paciente de su consentimiento para la publicación de este estudio.

Estamos muy agradecidos al Dr Ruth Bando que revisó el idioma Inglés.