Pediatric Rheumatology Online Journal, 2007; 5: 2-2 (más artículos en esta revista)

La homocisteína y el perfil lipídico en niños con artritis idiopática juvenil

BioMed Central
Marcela Gonçalves (marcela.goncalves @ terra.com.br) [1], Vânia D'Almeida (alergia.reumato @ terra.com.br) [1], Elvira M Guerra-Shinohara (alergia.reumato @ terra.com. br) [2], Luciano C Galdieri (alergia.reumato @ terra.com.br) [1], Claudio A Len (len.cl @ terra.com.br) [1], Maria Odete E Hilário (odetehilario @ terra . com.br) [1]
[1] Departamento de Pediatría, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, Brasil
[2] Departamento de Química Clínica y Toxicología de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brasil

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Resumen
Fondo

Un aumento de la concentración plasmática de homocisteína (Hcy) tiene efectos tóxicos sobre el endotelio vascular. Esto parece ser un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, derrame cerebral prematuro y trombosis venosa. El riesgo es más alto en coincidencia con otros factores como las enfermedades crónicas y la hipercolesterolemia familiar. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la concentración de Hcy en plasma en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) y su correlación con metotrexato (MTX) la terapia, folato y vitamina B12, y la hiperlipidemia.

Métodos

Cincuenta y un pacientes (37 mujeres, con una media de edad de 11,3 años, rango 2.3-17 años) con AIJ y 52 controles sanos (42 mujeres, con una media de edad de 12,5 años, rango 3-18 años) se incluyeron en el estudio. Treinta y dos pacientes estaban utilizando MTX semanal (dosis media: 0.1-1 mg / kg). Para el análisis estadístico tanto AIJ y los grupos de control se distribuyeron en tres subgrupos en función de la edad (3 - 7, 8 - 12 y 13 - 18 años). El laboratorio de investigación incluyen la medición de velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C-reactiva (CRP), Hcy en plasma, folato, vitamina B12, triglicéridos, colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y muy lipoproteínas de baja densidad (VLDL). Para el análisis de los datos, hemos considerado los valores planteados Hcy ≥ 12,56 μ mol / L, lo que corresponde al percentil 90 observado en el grupo control.

Resultados

La media de concentración de Hcy en plasma fue de 9,3 ± 3,16 μ mol / L en pacientes con AIJ y 8,9 ± 2,42 μ mol / L en los controles (p = 0,615). Mayor concentración de Hcy se observó en el subgrupo de 13 - 18 años (pacientes y controles, p <0,001). No hemos encontrado correlación entre el uso de MTX y la concentración de Hcy en plasma. Con respecto a la concentración de vitamina B12, que hemos detectado valores normales en pacientes y controles, mientras que la concentración de folato sérico fue mayor en los pacientes (p <0,001). Con respecto a la lipidogram, menor concentración de HDL se encontró en pacientes (p = 0,007) y niveles más elevados de VLDL (p = 0,014) y triglicéridos (p = 0,001) fueron observados en los controles. No se observó correlación entre la concentración de Hcy en plasma, los hallazgos clínicos, ESR y CRP.

Conclusión

JIA los pacientes no presentan la mayor concentración de Hcy a pesar del uso de MTX, probablemente debido a los suplementos de folatos. El leves anomalías en la lipidogram puede reflejar una preocupación actual con la dieta y la salud.

Fondo

La homocisteína (Hcy) es un sulfhidrilo de aminoácidos derivados de los aminoácidos esenciales metionina durante su conversión a cisteína [1]. Sus principales vías metabólicas requieren ácido fólico y vitaminas B6 y B12. Su concentración depende de la edad, género y origen étnico [2].

Hcy tiene muchas funciones: umbral de la auto-oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) [3], promover liso vascular de la proliferación celular muscular, activación plaquetaria y disfunción endotelio [4].

Tanto en los niños y en adultos el aumento de la concentración plasmática de Hcy ha directos e indirectos, efectos tóxicos sobre el endotelio vascular y parece ser más un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, derrame cerebral prematuro y trombosis venosa [5], especialmente cuando se asocia con otros factores de riesgo como hipercolesterolemia familiar.

Artritis idiopática juvenil (AIJ) es una enfermedad inflamatoria crónica en la que las manifestaciones clínicas pueden persistir durante décadas en algunos pacientes, a pesar de un tratamiento adecuado [6]. Existen dos estudios sobre el nivel de Hcy en niños con AIJ y los resultados han sido conflictivos [7, 8]. Huemer [7] et al evaluaron los niveles de Hcy en 17 pacientes con AIJ utilizando metotrexato (MTX) con o sin la administración de suplementos de ácido fólico y en los controles corresponde por edad y sexo. La concentración media de Hcy en 17 pacientes fue significativamente más alto que en los controles. Sin embargo, una relación entre la concentración de Hcy y el tratamiento con MTX o ácido fólico no se ha encontrado. Los mismos autores [8] más evaluados 35 pacientes con AIJ y controles sanos con el fin de determinar la concentración de Hcy y polimorfismo genético capaces de aumentar la concentración de Hcy en esta población. En este estudio la Hcy concentración fue menor en los pacientes que en los controles.

La escasez de estudios sobre este tema y los resultados publicados hasta la fecha nos estimula a evaluar este metabolito en niños y adolescentes con AIJ.

Métodos
Temas

Un estudio transversal la participación de 51 niños y adolescentes con AIJ (37 niñas, la media actual de edad de 11,3 años) seleccionados de forma consecutiva nuestros ambulatorios Unidad de Reumatología Pediátrica se realizó. Todos ellos fueron diagnosticados de acuerdo con la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) [9]. Cincuenta y dos "saludables" los niños, niñas y adolescentes (42 niñas, actual media de edad de 12,5 años) seleccionados de una escuela pública en la misma zona fueron incluidos como controles. Ninguno de los controles presentó una historia familiar de enfermedad autoinmune. Tanto los pacientes y los controles les niega cigarrillos o alcohol.

La actividad de la enfermedad

Todos los pacientes fueron evaluados clínicamente por una junta certificada reumatólogo pediátrico. Se habla de AIJ activa cuando el paciente presenta una o más articulaciones con artritis en el momento del estudio. También mide la VSG y PCR de todos los pacientes.

Laboratorio de estudio

Pacientes y controles de las muestras fueron identificadas por un código desconocido por el personal de laboratorio. Treinta mililitros de sangre fueron recolectadas de los participantes en ayunas y se centrifuga a 3000 rpm durante 5 minutos. El plasma se separó en alícuotas e inmediatamente congelados y almacenados a -80 ° C. El tiempo entre el comienzo y el final de este proceso no excederá de una hora.

Una porción de cada muestra de sangre se utilizó para determinar la concentración de Hcy total, la concentración de vitamina B12 y folato. Los restos de muestra de sangre se utilizó para determinar el nivel de colesterol total (CT) y sus fracciones, y triglicéridos (TG).

Total Hcy concentración plasmática se midió según el método propuesto por Pfeiffer et al, que utiliza la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección fluorimétrica y isocratic elución [10]. El aumento de la concentración de Hcy se definió como la concentración de Hcy en plasma igual o superior a 12,56 μ mol / L (90 º percentil del grupo de control).

Vitamina B12 concentración se realizó por un método de inmunoensayo enzimático con micro partículas (IMX B12 ® de Laboratorios Abbot). Folato se midieron las concentraciones de captura iónica (IMX Folato ® de Laboratorios Abbot).

TC, lipoproteínas de alta densidad (HDL), LDL, muy lipoproteínas de baja densidad (VLDL), la creatinina sérica así como TG fueron medidos por el método colorimétrico enzimático.

Análisis Estadístico

Para el análisis estadístico tanto AIJ y los grupos de control se distribuyeron en 3 subgrupos según la edad (3 - 7 años, 8 - 12 años de edad y 13 - de 18 años).

Para establecer un valor de referencia (punto de corte) con el fin de hacer comparaciones entre los grupos de pacientes y controles, un receptor que operan los caracteres (ROC) análisis de la curva y se llevó a cabo después de que la categorización de los percentil 90 del grupo control.

Algunas variables como la concentración de Hcy, TC y sus fracciones, TG, vitamina B12, folato y concentraciones séricas de creatinina se transformaron en logaritmo (log 10), debido a la variabilidad y la asimetría de valores, con el fin de obtener una distribución de probabilidad normal.

Para la comparación de variables categóricas de Hcy, la prueba de ji al cuadrado se utilizó, y cuando sea necesario (que se espera es inferior a cinco), la prueba exacta de Fisher se utilizó. El de la t de Student prueba se utilizó para la comparación de variables continuas. La relación entre la concentración de Hcy y otras variables continuas se analizaron mediante la correlación de Spearman coeficiente.

Para evaluar la relación entre normal y alta concentración de Hcy grupos de la normalidad y alto los valores y las demás variables en cada grupo, el análisis de regresión logística con la lógica modelo fue utilizado para calcular los odds ratio. El análisis univariante y multivariante se lleve a cabo utilizando los pasos variables criterios de selección.

El nivel de importancia adoptadas para la pruebas estadísticas fue de 5%, es decir, p <0,05.

El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Federal de São Paulo. Un formulario de consentimiento se obtuvo para cada paciente y control, ya sea de un padre, tutor o adulto responsable antes de su inclusión en el estudio.

Resultados

El demográficos y características clínicas de los pacientes se presentan en el cuadro 1. Se observó un predominio del sexo femenino (72,6%) y de inicio oligoarticular tipo (43,1%); el 52,9% de los pacientes tenían enfermedad activa y el 62,7% estaban tomando MTX.

Promedio Hcy concentración sérica fue de 9,3 ± 3,16 μ mol / L en pacientes con AIJ y 8,9 ± 2,42 μ mol / L en los controles (p = 0,615) (Tabla 2]. Sólo 5 pacientes (9,8%) y 5 controles (9,6%) presentaron altos niveles de Hcy (Figura 1]. Teniendo en cuenta los grupos de edad, media superior Hcy concentración plasmática se observó en pacientes de 13 a 18 años de edad (p <0,001) (Tabla 3]. No hay diferencia en la concentración de Hcy se observó entre las cuestiones de género en los pacientes (p = 0,293) y controles (p = 0,794).

Con respecto al análisis de la concentración de Hcy, no observamos diferencias significativas en relación con la aparición y curso de las enfermedades y MTX. No hay correlación entre la concentración plasmática Hcy o clínicas y parámetros de laboratorio en pacientes con AIJ se observó.

Vitamina B12 concentración fue normal en los pacientes y controles, mientras que la concentración de folato sérico fue mayor en los pacientes que en los controles (11,25 ng / ml ± 4,72 y 6,66 ng / ml ± 2,27 p <0,001) (Tabla 2]. Ninguno de los pacientes presentaron niveles de ácido fólico por debajo del valor considerado normal.

En cuanto a la lipidogram, 7 pacientes presentaron niveles de colesterol total que oscila entre la limítrofe y el aumento de valor (p = 0,398) (Tabla 2]. La menor concentración de HDL se encontró con mayor frecuencia en pacientes que en los controles (39,00 mg / dL y 43,58 mg / dL, p = 0,007). Los niveles más elevados de VLDL (p = 0,014) y triglicéridos (p = 0,001) fueron observados en los controles (71,24 × 93,98 mg / dL) (p = 0,001) (Tabla 2].

Discusión

AIJ es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a niños pequeños y adolescentes. En esta enfermedad la mortalidad es baja, y muchos pacientes tienen una buena calidad de vida en su edad adulta. Los estudios con adultos normales y pacientes con artritis reumatoide han mostrado una correlación entre la concentración plasmática Hcy y la presencia de cardiovascular y eventos tromboembólicos [11, 12]. Esta información es de gran importancia dado que las anomalías en la concentración de Hcy se puede cambiar durante la niñez y la adolescencia, dando lugar a una mayor tasa de supervivencia y una mejor calidad de vida. Sin embargo, en la infancia la relación entre Hcy, vitamina B12 y ácido fólico no ha sido bien determinada aún.

En este estudio se observó una elevada concentración plasmática de Hcy en algunos niños con AIJ y también en algunos controles. Se encontró una diferencia significativa entre los dos grupos de pacientes: 3 a 7 años de edad y 13 a 18 años de edad (p <0,001). Algunos estudios relacionan la edad a un aumento en los niveles de Hcy, especialmente en los niños que tienen más de 10 [13 - 15]. En el grupo control se observó un mayor valor en los niños de entre 8 y 12 años de edad (p = 0,107). Sin embargo, no observamos diferencias significativas entre los pacientes y los controles (media = 9,3 μ mol / L × 8,9 μ mol / L, respectivamente, p = 0,615).

En el presente estudio se observó un aumento progresivo en el promedio de concentración de Hcy en pacientes con AIJ y los controles relacionados con la edad.

Hay pocos artículos sobre el tema. Huemer et al [7] estudiaron 17 pacientes con AIJ, todos ellos utilizando MTX, y 17 controles acompañados por sexo y edad. Estos autores mostraron los pacientes presentan una alta concentración de Hcy en comparación con los controles (p <0,04). En otro estudio 35 niños con AIJ y 62 controles. Los autores no encontraron aumento significativo de la concentración de Hcy en ambos grupos [8].

Hcy concentración sérica puede ser el resultado de varios factores, entre ellos: aspectos genéticos [13, 16], edad [14], el estilo de vida [17], alteraciones bioquímicas como deficiencia de folato [18], ciertos medicamentos [19] y algunas enfermedades [20] .

Uno de los principales factores determinantes de la concentración de Hcy es folato [18], debido a su participación en el proceso de remethylation. Los estudios con niños sanos mostraron una correlación entre bajos de folato sérico y Cobalamina y elevada Hcy [2, 14]. En nuestros temas, anormalidades en las concentraciones de vitamina B12 no se observaron; que hemos detectado un aumento en la concentración de folato en pacientes en comparación con los controles (p <0,001), probablemente relacionado con la administración de suplementos de ácido fólico.

Se sabe que MTX participa en el metabolismo de Hcy aumentando su concentración plasmática [21]. Van Ede et al evaluaron 113 pacientes con artritis reumatoide utilizando MTX y llegó a la conclusión de que una pequeña dosis de este fármaco puede aumentar la concentración de Hcy [22]. Según nuestros resultados, 4 / 5 pacientes con una elevada concentración de Hcy fueron tomando MTX.

Los corticosteroides, diuréticos y fármacos inmunosupresores como la azatioprina y la ciclosporina pueden interferir con la concentración de Hcy [23]. En nuestro estudio, un paciente con AIJ poliarticular utilizado la azatioprina y 3 pacientes con curso poliarticular utiliza ciclosporina. Sólo uno de ellos mostró una elevada concentración de Hcy.

Chiang et al [24] reportaron una correlación positiva entre la RSE y la concentración de Hcy metionina después de la prueba de carga. Friso et al [25] no obtener esta correlación positiva entre la concentración de Hcy y la CRP en 891 temas. En nuestro estudio no hemos encontrado datos significativos que puedan correlacionar con la concentración de Hcy ESR y niveles de PCR.

Dislipidemia pueden encontrarse en algunas enfermedades reumáticas especialmente en relación con la actividad de la enfermedad y el uso de corticosteroides [26]. Su relación con el mecanismo de la arteriosclerosis y las enfermedades cardiovasculares se estudia en todo el mundo [27]. Dislipemia También se informó en niños con AIJ y lupus eritematoso sistémico (LES). En un estudio con 37 niños con artritis crónica y 9 con enfermedad activa, los niveles de CT y sus fracciones, TG y apolipoproteína se midieron. Este estudio mostró una significativa disminución de LDL en los pacientes con enfermedad activa cuando se compara con cualquiera de los pacientes sin enfermedad activa o con los controles. Este estudio también mostró bajas concentraciones de apolipoproteína A1 en pacientes con la actividad de la enfermedad en comparación con los pacientes fuera de la actividad y los controles [28]. En 1988, Ilowite et al [29] estudiaron los niños con LES y observó que, a pesar de uso de corticosteroides, aumentar la concentración de Hcy se asoció a la actividad de la enfermedad. No se observan mayores niveles de TC en nuestra AIJ pacientes en comparación con los controles. Por lo que respecta a la fracción de colesterol HDL, los pacientes mostraron disminución de los niveles séricos. Este hallazgo también fue observado por Urban et al [30] en sus estudios con pacientes con AIJ.

Conclusión

JIA los pacientes no presentan la mayor concentración de Hcy a pesar del uso de MTX, probablemente debido a los suplementos de folatos. El leves anomalías en la lipidogram puede reflejar una preocupación actual con la dieta y la salud.

Nuestros datos no son concluyentes. Estudios multicéntricos con un mayor número de pacientes va a ayudar a indicar con más precisión el significado de Hcy en pacientes con AIJ.

Abreviaturas

Hcy = homocisteína

LDL = lipoproteínas de baja densidad

AIJ = artritis idiopática juvenil

MTX = metotrexato (MTX)

ILAR = Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología

TC = nivel de colesterol total

TG = triglicéridos

HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

HDL = lipoproteínas de alta densidad

VLDL = muy lipoproteínas de baja densidad

ROC = receptor características de funcionamiento

LES = lupus eritematoso sistémico

AINES = antiinflamatorios no esteroideos

DS = desviación estándar

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribuciones

MG, VDA, MOEH participaron en la elaboración del protocolo. MG se encarga de ver los pacientes a la clínica ambulatoria. VDA, EMGS y LCG realizado las pruebas de laboratorio. MG, CAL y MOEH llevó a cabo la búsqueda en la literatura. MG, CAL y MOEH preparó y revisó el manuscrito. CAL coordinó la presentación del artículo. Todos los autores participaron en la edición crítica del manuscrito y leído y aprobado la versión final.

Agradecimientos

Esta investigación fue financiada en parte por la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).